癌細胞有多狡猾？不僅偽造 “免死鐵券”，還裹上一層糖衣騙過免疫系統

美以對伊朗的戰事已延宕月余。據稱，此前曾計劃在五天內速戰速決，卻因轟炸中核心 “臥底” 意外身亡，導致戰局徹底偏離預期，原定目標遲遲未能實現。

我們的身體內部，也時刻上演著一場沒有硝煙的免疫戰爭。

免疫系統每日都在體內嚴陣以待，主要針對入侵的細菌、病毒，以及隨時可能出現的異常癌細胞。為了避免在激戰中誤傷自身正常細胞，免疫系統在漫長演化中，形成了一套精妙的 “別吃我”分子識別機制。

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CD47：免疫系統的“免死鐵券”

如果把人體免疫系統比作一支訓練有素的 “軍隊”，它從不會盲目強攻。它靠精準識別區分敵我，靠周密部署清除異己，這套精密的防御邏輯，遠比單一戰術更可靠。

免疫系統里，巨噬細胞是沖鋒在前的 “清道夫”，負責吞噬清除衰老細胞、變異細胞。

一旦發現目標，巨噬細胞會伸出偽足將其包裹，形成吞噬體；隨后吞噬體與溶酶體融合，利用酸性環境和消化酶徹底分解入侵者。

這一過程既能直接清除病原體，又能將碎片呈遞給其他免疫細胞，啟動適應性免疫。簡單說，巨噬細胞既是吞噬 “清道夫”，也是免疫應答的 “傳令兵”。

為了避免誤傷自身正常細胞，人體進化出一套關鍵的 “別吃我”信號 ——CD47。正常細胞表面的 CD47，就像一張 “身份通行證”，能告訴巨噬細胞：我是自己人，請勿吞噬。這是人體自我保護的精妙機制，也是免疫穩態的核心密碼。

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癌細胞的偽裝術

免疫系統在不斷進化以抵御外敵，而狡猾的癌細胞也在同步升級“生存策略”。

癌細胞早已學會 “劫持” CD47 這套保護機制。為了躲過巨噬細胞的追殺，癌細胞瘋狂高表達 CD47，把“別吃我” 信號用到極致，拿著這張偽造的 “免死鐵券”，偽裝成正常的 “自己人”。

當免疫系統的 “巡邏兵”巨噬細胞靠近時，癌細胞表面的 CD47 會與巨噬細胞上的SIRPα 蛋白結合，向巨噬細胞傳遞 “我是自己人，別吃我” 的錯誤指令。

巨噬細胞收到這張假“通行證”，便會被成功欺騙，放過這些偽裝的癌細胞，讓它們得以在體內存活、生長，最終實現免疫逃逸。

越是精密的防御系統，越容易被最狡猾的對手反向利用。

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撕掉“免死金牌”

在科學家發現癌細胞靠劫持CD47實現偽裝后，CD47瞬間成為腫瘤免疫領域的熱門靶點，被視作破解癌細胞隱身術的關鍵突破口。

學界一度普遍認為：只要使用CD47單克隆抗體，覆蓋、抹去癌細胞的偽裝，巨噬細胞就能恢復判斷力，立刻發起對癌細胞的吞噬。

小鼠模型實驗中，CD47單抗的策略效果顯著，更讓行業對CD47療法充滿期待，仿佛攻克癌癥近在眼前。全球藥企紛紛布局抗CD47單克隆抗體賽道。

2020年，該公司的核心產品管線，正是抗 CD47 抗體 magrolimab，為此甚至直接把 CD47 刻進了公司名字里。

交易前一年，magrolimab的早期臨床數據便驚艷投資者：與化療藥物阿扎胞苷聯合治療，骨髓增生異常綜合癥（MDS）和急性髓細胞白血病（AML）患者的完全緩解率達到 50% 以上。

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CD47 單抗：以為是抗癌“凱旋門”，實則為入坑“滑鐵盧”

可當抗 CD47 抗體真正走進急性髓系白血病（AML）III 期臨床試驗，現實卻給了行業沉重一擊：療效遠不及預期，多數患者未能從中獲益。

吉利德先后終止了 3 個III 期臨床試驗，并最終徹底停止了 magrolimab 在血液癌癥領域的進一步開發。

終止的核心原因是：獨立數據監測委員會對總體生存（OS）中期數據分析發現，magrolimab與阿扎胞苷和維奈托克聯合使用時，不但療效不理想，反而可能增加死亡風險，主要由感染和呼吸衰竭導致。

讓 CD47 單抗從“凱旋門” 淪為 “滑鐵盧”的關鍵，是藥物帶來的嚴重毒性。

一方面，紅細胞表面大量表達 CD47，患者接受CD47抗體治療后，極易發生紅細胞凝集，導致血紅蛋白下降(1)；

另一方面，血小板同樣表達CD47，治療過程中也常出現血小板減少，引發凝血異常(2)。

我們終于意識到，抗癌戰場遠比想象中復雜，小鼠模型的成功，無法直接復制到人體身上。

所有看似完美的策略，都可能在真實戰場里遭遇意料之外的滑鐵盧。

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新發現：癌細胞不止有“免死金牌”，還有“免疫糖盾”

盡管 CD47 單抗遭遇滑鐵盧，科學家對這條通路的研究并未停下。

小鼠模型療效亮眼，人體臨床卻表現拉胯，這背后必然藏著更深層的原因。

研究首先揭示：癌細胞劫持的CD47“免死鐵券”，對小鼠巨噬細胞非常管用，但對人類巨噬細胞卻并非不可或缺。

也就是說，即便拿掉這張 “免死金牌”，人類巨噬細胞依然吞不掉癌細胞！

更令人震驚的后續研究顯示：癌細胞的狡猾遠超想象。它們不僅劫持了 CD47，還為防止“鐵券” 失效，早早備好了一件 “終極隱身衣”—— 唾液酸化修飾的 CD43蛋白，也就是癌細胞的 “免疫糖盾” (3)。

以為拆掉一道防線就能決勝，卻不知癌細胞早已留了后手。

CD43是白血病干細胞高表達的黏蛋白，其表面帶有大量唾液酸糖基化修飾。這層厚實的糖基，如同一件物理披風，直接隔絕了巨噬細胞的接觸。因此即便阻斷CD47，人類巨噬細胞依舊無法靠近、無法下嘴，依然無法實現有效吞噬。

突破舊認知后，新的治療路徑逐漸清晰：只要用抗體阻斷CD43，或用神經氨酸酶去除表面唾液酸，就能撕碎這層“免疫糖盾”，讓巨噬細胞重新高效吞噬癌細胞。

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反向破局：“雙面膠” 策略攻克免疫糖盾

為什么“免疫糖盾”對小鼠巨噬細胞效果微弱，對人類巨噬細胞卻格外有效？目前主流解釋是：不同物種對糖基的識別機制存在差異。

癌細胞表面的異常糖基化（包括唾液酸化聚糖），能與免疫細胞表面的凝集素受體（如 Siglec-7、Siglec-9、Galectin-9 等）結合。人類巨噬細胞上，很可能存在能特異性識別CD43 唾液酸糖基的凝集素受體。

也正因如此，“免疫糖盾”不只是簡單的物理屏障，更是一個能將結合信號轉化為抑制信號的 “檢查點”，因此也被稱為 “糖免疫檢查點”。

盡管具體是哪一種受體仍未完全明確，已有研究開始探索破局免疫糖盾的方案。

比如一種抗體-凝集素嵌合體，可以形象理解為 “雙面膠”：一頭結合癌細胞表面的特異性蛋白抗原（如 HER2、CD20、EGFR），另一頭靶向結合異常糖基(4)。

這種類似雙抗的結構，既解決了凝集素與糖基親和力不足、結合不牢的問題，又通過識別腫瘤特異性抗原提升了靶向性，避免了CD47抗體因靶點廣泛表達帶來的副作用。

在人源化免疫健全小鼠的HER2陽性黑色素瘤肺轉移模型中，這種抗HER2 抗體 / 凝集素 “雙面膠”，展現出比單純 HER2 抗體更優異的體內抗腫瘤效果。

真正的破局，不是強攻舊靶點，而是看見對手藏在背后的另一重底牌。

如今，免疫糖盾已被精準定位到CD43，可以預見，未來將會出現HER2/CD43 這類雙抗，甚至雙抗 ADC 藥物。

那么，會不會像 CD47 催生了Forty Seven 公司一樣，如今因為CD43的發現，未來也會出現一家名叫 Forty Three 的公司，并且被 45 億美元收購？

聽懂，掌聲。

參考文獻：

1. Brierley CK, Staves J, Roberts C, Johnson H, Vyas P, Goodnough LT, Murphy MF. The effects of monoclonal anti-CD47 on RBCs, compatibility testing, and transfusion requirements in refractory acute myeloid leukemia. Transfusion. 2019;59(7):2248-54. Epub 2019/06/12. doi: 10.1111/trf.15397. PubMed PMID: 31183877.

2. Yang H, Xun Y, You H. The landscape overview of CD47-based immunotherapy for hematological malignancies. Biomarker research. 2023;11(1):15. Epub 2023/02/03. doi: 10.1186/s40364-023-00456-x. PubMed PMID: 36726125; PubMed Central PMCID: PMCPMC9893585.

3. Chung J, Vallurupalli M, Noel S, Schor G, Liu Y, Nobrega C, Perera JJ, Wrona E, Hu M, Lin Y, Wu DW, Saberi M, Scapozza I, Cruickshank A, Woods EC, Chuong CL, Birocchi F, Kammula AV, Avila OI, Kocak M, Doench JG, Procter D, Thornton L, Brunner AM, Winer E, DeAngelo DJ, Garcia JS, Stone RM, Jenkins RW, Maus MV, Graubert TA, Yates KB, Golub TR, Manguso RT. Sialylated CD43 is a glyco-immune checkpoint for macrophage phagocytosis. bioRxiv. 2025. Epub 20250506. doi: 10.1101/2025.05.05.652090. PubMed PMID: 40654991; PubMed Central PMCID: PMCPMC12247861.

4. Stark JC, Gray MA, Ibarlucea-Benitez I, Lustig M, Bond A, Cho B, Govil I, Luu T, Priestley MJ, Veth TS, Errington WJ, Bruncsics B, Ribi MK, Williams LA, Sarkar CA, Wisnovsky S, Riley NM, Morrissey MA, Valerius T, Ravetch JV, Bertozzi CR. Antibody-lectin chimeras for glyco-immune checkpoint blockade. Nature Biotechnology. 2025. doi: 10.1038/s41587-025-02884-6.

（作者：張洪濤，筆名“一節生姜”，著有科普讀物：《吃什么呢？——舌尖上的思考》，《如果舌尖能思考》。可以談最前沿的醫學研究，也可以講最通俗的故事。本文僅作為醫學常識性科普，不作為任何醫療建議。若有不適，請盡快就醫，遵醫囑對癥治療）