2015至2025年堪稱腫瘤治療創新史發展最為迅猛的時期之一。免疫檢查點抑制劑、PARP抑制劑、CDK4/6抑制劑、抗血管生成藥物以及基因組分層治療策略，重塑了腫瘤治療格局。

安慰劑對照的III期臨床試驗在腫瘤治療研究中依然占據核心地位，支撐了腫瘤領域的眾多里程碑試驗。本文以近年來經典腫瘤試驗為例，總結了腫瘤研究領域安慰劑對照的常見應用場景。

一線治療的藥物聯合試驗

這類試驗通常是將試驗藥物作為標準治療方案的補充，核心結構為“試驗藥物+標準治療” vs. “安慰劑+標準治療”，確保臨床獲益來自治療方案的增量（即試驗藥物）。

在轉移性非小細胞肺癌（NSCLC）領域，免疫檢查點抑制劑重新定義了一線治療。例如KEYNOTE-189試驗[1]中，與安慰劑聯合培美曲塞-鉑類化療方案相比，帕博利珠單抗聯合化療顯著改善了總生存期（OS）和無進展生存期（PFS），總生存期的風險比（HR）為0.49。

在針對鱗狀NSCLC的KEYNOTE-407試驗[2]中，帕博利珠單抗聯合卡鉑及紫杉烷類藥物也顯著改善OS和PFS，OS的HR為0.64。安慰劑的使用，確保了對影像學緩解情況的盲法評估，并減少了在評估免疫相關影像學表現時的解讀偏倚。

CDK4/6抑制劑的臨床試驗，也采用了類似的方法學考量。像帕博西尼和阿貝西利這類藥物，常與內分泌療法聯合使用，其中安慰劑組主要用于對照內分泌療法相關的不良反應、疲勞感以及主觀癥狀。PALOMA-2試驗[3]中，與安慰劑聯合來曲唑相比，哌柏西利聯合來曲唑顯著改善了PFS。ONARCH-3試驗[4]顯示，在芳香化酶抑制劑的基礎上加用阿貝西利具有相似的獲益。

這些安慰劑對照設計至關重要，證明了在PFS獲益的背景下，CDK4/6抑制劑帶來的額外毒性是可接受的；這一結論為這些藥物在一線激素受體陽性晚期乳腺癌中的廣泛應用奠定了基礎。

這些研究中，安慰劑并不代表“缺乏治療”，而是一種方法學上的必要手段：用以平衡背景治療，維持盲態，并防止主觀偏倚對時間-事件終點產生影響。

輔助治療試驗

2018年至2025年，輔助治療在多種癌癥領域經歷了快速擴張。許多瘤種中，術后觀察仍是傳統的標準方案，這使得安慰劑成為評估新型系統治療方案科學的對照選擇。

ADAURA研究[5,6]就是其中的典型代表，其旨在評估EGFR突變NSCLC患者術后使用奧希替尼作為輔助治療的效果，結果顯示無病生存期（DFS）和OS得到了顯著改善。之所以能得出如此明確的結論，正是因為安慰劑組反映了當時真實世界的術后管理狀況（即僅隨訪觀察）。

CheckMate-577研究[7]存在相似的設計，在開展了新輔助放化療及手術后的食管癌及胃食管結合部癌患者中，證明了納武利尤單抗輔助治療較安慰劑組顯著延長DFS。在高危透明細胞腎細胞癌中，KEYNOTE-564[8]也顯示出帕博利珠單抗對DFS的顯著改善。這些試驗共同確立了免疫治療作為多種腫瘤類型輔助治療的標準地位。

OlympiA試驗[9,10]展示了輔助治療試驗中應用安慰劑的另一個維度，該試驗表明在已知存在遺傳易感性的早期疾病中，靶向治療亦能改善臨床結局。在攜帶BRCA1/2突變的HER2陰性乳腺癌患者中，奧拉帕利相比安慰劑顯著改善了浸潤性DFS和OS。這種情況下，安慰劑代表了化療完成后的公認標準治療，從而避免了因術后治療中各地臨床實踐差異而產生的混雜效應。

KEYNOTE-716試驗[11]證明，與安慰劑相比，帕博利珠單抗降低了經手術治療的IIB/C期皮膚黑色素瘤的復發風險。該試驗將輔助免疫治療的邊界擴展至具有高危特征的更早期疾病，再次利用安慰劑確定了在那些通常僅接受監測的人群中進行系統治療的獲益。

維持治療研究

維持治療研究與聯合治療試驗的安慰劑設計有著本質上的區別。維持治療通常發生在誘導治療或鞏固治療之后，替代方案通常為“觀察”。因此，安慰劑是反映真實世界臨床實踐的最合適對照。

一系列具有影響力的卵巢癌試驗就是這種結構的典范。SOLO1試驗[12]表明，在攜帶BRCA突變的晚期卵巢癌女性患者中，與安慰劑相比，奧拉帕利維持治療顯著延長了PFS，從而開啟了長期PARP抑制劑治療的新紀元。PAOLA-1試驗[13]表明，HRD陽性患者中，與貝伐珠單抗聯合安慰劑相比，貝伐珠單抗聯合奧拉帕利可帶來PFS改善。ARIEL3試驗[14]將這些發現擴展至復發性鉑類敏感型卵巢癌，該試驗同樣以安慰劑作為基準，驗證了各基因組亞組的維持治療獲益。這些試驗確立了維持治療在卵巢癌中的標準地位，展示了安慰劑對照設計如何驗證基于分子分層的獲益。

其他領域的維持治療同樣依賴安慰劑來確保結果的可解釋性。POLO試驗[15]在攜帶BRCA突變的轉移性胰腺癌中探索奧拉帕利用于維持治療的效果，發現了PFS的顯著獲益，但OS未見統計學差異，這引發了關于替代終點的深入思考。這個案例中，安慰劑代表了當時的主流治療標準，即緩解后隨訪觀察，這使得這些試驗在方法學上保持一致，且符合試驗倫理。

難治性癌癥的新療法

在經過大量治療（多線治療失敗）且不再有其他有效療法的情況下，只要統一提供最佳支持治療，使用安慰劑是符合倫理的。

在難治性轉移性結直腸癌患者中進行的RECOURSE研究[16]顯示，TAS-102相比安慰劑改善了OS，為已窮盡現有療法的患者提供了一種新的治療選擇。肝細胞癌（HCC）領域的RESORCE研究[17]和CELESTIAL研究[18]，在索拉非尼治療失敗的患者中，利用安慰劑對照分別證明了瑞戈非尼和卡博替尼的生存獲益。ATTRACTION-2研究[19]同樣為亞洲晚期胃癌或胃食管結合部腺癌患者帶來了新方案，納武利尤單抗相比安慰劑顯著改善了OS。

在這些臨床試驗中，由于缺乏公認的有效治療手段，安慰劑起到了科學嚴謹且符合倫理的對照作用。

圍手術期及復雜聯合治療方案

圍手術期和新輔助策略由于涉及多模式治療順序和多重終點，引入了額外的復雜性。三陰性乳腺癌中，KEYNOTE-522試驗[20]依靠安慰劑在新輔助化療期間及術后輔助階段維持了盲態，確保了病理完全緩解（pCR）和無事件生存期（EFS）的評估不受分配偏倚的影響。IMpassion130試驗[21]評估轉移性疾病，同樣采用安慰劑，以在預期毒性特征不同的化療聯合免疫治療方案中維持盲態。

前列腺癌領域驗證無轉移生存期（MFS）作為OS的替代終點時，安慰劑對照設計發揮了關鍵作用。如SPARTAN[22]、PROSPER[23]和ARAMIS[24]三項試驗，在非轉移性去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）男性患者中，比較了雄激素受體抑制劑聯合雄激素剝奪治療（ADT）與安慰劑聯合ADT的療效，均顯示出MFS的顯著改善，并最終轉化為OS獲益，為這個此前非常規的終點提供了臨床和監管層面的雙重驗證。

晚期或復發性子宮內膜癌一線治療中免疫療法的評估，同樣受益于安慰劑對照設計。NRG-GY018[25]和RUBY[26]兩項試驗均在化療-免疫聯合方案中納入了安慰劑，以確保在分子異質性顯著的疾病中實現無偏倚的結局評估。這兩項試驗均顯示，錯配修復缺陷（dMMR）人群PFS顯著獲益，錯配修復完整（pMMR）人群中也有臨床獲益，凸顯了在安慰劑對照架構內進行分子分層的價值。

安慰劑對照的適用邊界

安慰劑對照在統計學和實際操作中極具價值，但也并非在所有情況下都是最優選擇，例如以下情況：

• 當預期的額外獲益很小時，或已經存在活性標準療法，使得采用“活性藥物對照”試驗能提供更具有臨床指導意義的療效比較信息時，安慰劑對照設計在統計學上可能缺乏效率。

• 若背景治療方案具有異質性，或在入組期間背景治療在迅速演變，安慰劑對照雖然能保持內部有效性，但由于它將治療目標鎖定在不能反映當代臨床實踐的標準方案上，從而降低了外部有效性。

這種情況下，可能使用的替代對照策略包括：活性藥物對照設計，使用共享對照組的適應性/平臺試驗，或結合盲態獨立中心評審的開放標簽治療。這些策略或許能更好地平衡試驗可行性、倫理和結果的可解釋性。

參考文獻：

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文章整理自：Cancer Treat Rev. 2026 Mar;144:103110. doi: 10.1016/j.ctrv.2026.103110.

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