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司美替尼為NF1-PNF患兒帶來(lái)縮小瘤體、改善疼痛、重建功能的多維度獲益。

1型神經(jīng)纖維瘤病（NF1）是由常染色體NF1基因突變引起的腫瘤易感綜合征，可累及皮膚、神經(jīng)、骨骼等，新生兒發(fā)病率約為1/3000。NF1常見(jiàn)的臨床表現(xiàn)包括色素性病變（如咖啡牛奶斑、腋窩或腹股溝雀斑、虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤即lisch結(jié)節(jié)）以及神經(jīng)纖維瘤等[1-2]。其中叢狀神經(jīng)纖維瘤（PNF）發(fā)生率為30%~60%，好發(fā)于軀干、頭頸及四肢，可沿神經(jīng)叢彌漫性生長(zhǎng)，浸潤(rùn)周圍組織，導(dǎo)致疼痛、功能障礙、容貌畸形[1]。

本文報(bào)道1例12歲NF1-PNF患兒的診療經(jīng)過(guò)。患兒因右踝關(guān)節(jié)巨大PNF導(dǎo)致進(jìn)行性加重的疼痛、關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及跛行，無(wú)法正常穿鞋和參與體育活動(dòng)。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診評(píng)估無(wú)法手術(shù)切除。在口服MEK抑制劑司美替尼治療后，患兒疼痛迅速緩解，瘤體顯著縮小，生活質(zhì)量明顯改善，且藥物耐受性良好[3]。現(xiàn)將該患兒的情況總結(jié)如下，以期為臨床同類病例的治療提供參考。

病例介紹

基本信息：患兒男，12歲。

主訴：發(fā)現(xiàn)咖啡牛奶斑12年，右踝關(guān)節(jié)活動(dòng)受限伴疼痛5年，加重2月。

現(xiàn)病史：患兒出生后即出現(xiàn)顏面、軀干及四肢多發(fā)咖啡牛奶斑，點(diǎn)片狀，形態(tài)不規(guī)則，不高于皮面。隨年齡增長(zhǎng)，咖啡牛奶斑逐漸增大、增多，并于腋窩、腹股溝出現(xiàn)雀斑。7年前發(fā)現(xiàn)右踝包塊并逐漸增大，5年前逐漸出現(xiàn)疼痛及活動(dòng)受限，因右踝包塊腫大導(dǎo)致右腳鞋帶無(wú)法系緊、不能穿高幫鞋子及正常號(hào)碼鞋，無(wú)法正常參與學(xué)校跑步、跳高等體育活動(dòng)。2個(gè)月前疼痛及關(guān)節(jié)活動(dòng)受限加重，跛行明顯，走路緩慢。

既往史：1年4個(gè)月前因腦積水行手術(shù)治療，術(shù)后恢復(fù)可。

個(gè)人史：母孕期體健，孕足月因頭圍大、巨大兒行剖宮產(chǎn)，否認(rèn)生后窒息史，出生體重4.3kg，智力運(yùn)動(dòng)正常。

家族史：父母非近親結(jié)婚，否認(rèn)神經(jīng)纖維瘤病家族史，患兒5歲胞妹體健。

查體：全身皮膚略黑，面部、胸部、背部及四肢可見(jiàn)數(shù)十塊咖啡牛奶斑，其中11塊直徑大于15mm，最大者位于右側(cè)小腿至踝部，約25cm×20cm。腋窩及腹股溝可見(jiàn)雀斑。右側(cè)小腿至踝關(guān)節(jié)、右側(cè)鎖骨上窩各見(jiàn)1枚包塊，包塊內(nèi)可捫及多發(fā)小結(jié)節(jié)，觸痛陽(yáng)性，其中右側(cè)踝關(guān)節(jié)包塊最大，大小約16cm×14cm，表面覆蓋深色咖啡牛奶斑及毛發(fā)。右側(cè)小腿可觸及1枚皮下結(jié)節(jié)，直徑2cm×2cm，質(zhì)韌。脊柱側(cè)彎，右側(cè)踝關(guān)節(jié)背屈、跖屈、內(nèi)翻、外旋均受限伴疼痛，余關(guān)節(jié)活動(dòng)自如。神經(jīng)系統(tǒng)查體未見(jiàn)明確異常。

圖1 患兒右踝關(guān)節(jié)PNF外觀

輔助檢查：

• 頭MRI：雙側(cè)腦干、小腦、基底節(jié)、丘腦區(qū)T2不規(guī)則稍高信號(hào)，腦室增寬。

• 頸椎及胸椎MRI：右側(cè)頸根部、胸腔入口及脊柱旁多發(fā)T2高信號(hào)結(jié)節(jié)影。

• 右下肢MRI：小腿中下段及踝關(guān)節(jié)皮下軟組織廣泛片狀、結(jié)節(jié)狀異常信號(hào)，符合神經(jīng)纖維瘤病表現(xiàn)，可見(jiàn)靶征。

• 眼科裂隙燈下可見(jiàn)3枚虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤。

• 全外顯子基因檢測(cè)：NF1基因（染色體位置chr17:29557277），核苷酸改變：c.2991-1（IVS22）G>C，患兒父母均未檢出該突變。

圖2 患兒治療前影像表現(xiàn)

A圖和B圖：頭MRI示雙側(cè)基底節(jié)、丘腦、腦干T2WI稍高信號(hào)；C圖：頸椎MRI示右側(cè)頸根部、胸腔入口PNF；D圖：胸椎MRI示胸椎旁PNF；E圖：右下肢MRI示右下肢PNF（比例尺1:1cm）；F圖：右下肢PNF靶征（白色箭頭）

診斷：1型神經(jīng)纖維瘤；叢狀神經(jīng)纖維瘤。

治療與隨訪：

因患兒PNF與周圍血管、組織關(guān)系密切，難以完全切除，經(jīng)多學(xué)科會(huì)診評(píng)估無(wú)法手術(shù)治療。予以口服司美替尼25mg/m2 bid，定期隨訪。

治療3~6個(gè)月監(jiān)測(cè)肝腎功能、心電圖、心臟超聲均未見(jiàn)異常。治療過(guò)程中出現(xiàn)1~2級(jí)痤瘡、口腔潰瘍、甲溝炎等不良反應(yīng)，經(jīng)對(duì)癥治療好轉(zhuǎn)，耐受良好，未調(diào)整劑量。

治療1個(gè)月后右下肢PNF疼痛減輕，3個(gè)月后咖啡牛奶斑顏色明顯變淡，6個(gè)月全身皮膚色素明顯變淺，8個(gè)月后右下肢PNF包塊顯著縮小，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限及疼痛消失，患兒可穿正常鞋子并正常參與跑步、跳高等體育活動(dòng)。復(fù)查右下肢MRI示PNF體積較治療前縮小約62%。目前仍在持續(xù)隨訪中。

圖3 治療8月后右下肢叢狀PNF（A，比例尺1:1cm）、靶征（B）

表1 患兒右側(cè)下肢PNF、右側(cè)鎖骨上PNF于MRI測(cè)量結(jié)果（mm）

病例討論

本例患兒7歲時(shí)出現(xiàn)右側(cè)小腿至踝關(guān)節(jié)PNF，逐年增大，伴進(jìn)行性加重的疼痛和關(guān)節(jié)活動(dòng)受限。近年來(lái)，瘤體增長(zhǎng)加速，疼痛進(jìn)一步加重，導(dǎo)致患兒無(wú)法穿正常鞋子、不能參加跑步跳高等體育活動(dòng)，影響了正常的學(xué)習(xí)與生活。患兒右小腿至踝關(guān)節(jié)存在巨大PNF，同時(shí)在右側(cè)頸根部及胸腔入口、右側(cè)上段胸椎脊柱旁、左側(cè)中段胸椎脊柱旁發(fā)現(xiàn)多處PNF。

該患兒的臨床表現(xiàn)與隊(duì)列研究高度一致。PEDIA研究對(duì)207例NF1-PNF患兒進(jìn)行系統(tǒng)分析，發(fā)現(xiàn)PNF最常見(jiàn)部位為軀干、頭部及四肢，最常見(jiàn)的并發(fā)癥是疼痛（45.1%），其次是外觀畸形（29.6%）和活動(dòng)受限（6.8%）。該研究對(duì)110例患兒行裂隙燈檢查，34例存在虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤[4]。本例患兒PNF同樣累及軀干（脊柱旁、胸腔入口）及四肢（右下肢），因右踝PNF導(dǎo)致長(zhǎng)達(dá)5年的慢性疼痛，活動(dòng)受限，生活質(zhì)量下降，裂隙燈下亦檢出3枚虹膜錯(cuò)構(gòu)瘤，印證了全身系統(tǒng)性評(píng)估的重要性。

一般而言，無(wú)法手術(shù)的PNF主要包括以下情況：PNF包裹或接近重要結(jié)構(gòu)、血管密集，手術(shù)風(fēng)險(xiǎn)極大，無(wú)法完全切除；PNF起源于重要的功能性神經(jīng)，切除會(huì)導(dǎo)致重要神經(jīng)功能受損；患者存在全身狀況差、重要臟器功能不全、凝血功能嚴(yán)重障礙等其他手術(shù)禁忌證[1]。經(jīng)多學(xué)科會(huì)診評(píng)估，本例患兒的PNF與周圍血管及組織關(guān)系密切，屬于無(wú)法手術(shù)切除的情況。據(jù)統(tǒng)計(jì)，僅15%的NF1-PNF患者可以完全切除，而68%部分切除的患者會(huì)出現(xiàn)術(shù)后瘤體進(jìn)展[5]。

真實(shí)世界數(shù)據(jù)進(jìn)一步說(shuō)明了手術(shù)治療的局限性：PROMISE研究納入1163例NF1-PNF患者，結(jié)果顯示僅22.79%的患者接受了手術(shù)治療。術(shù)后中位無(wú)進(jìn)展生存期僅23.33個(gè)月，且無(wú)論切除范圍如何，術(shù)后進(jìn)展均難以避免：超過(guò)50%的部分切除患者在2年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展，即使是完全切除的患者，也有50%在4年內(nèi)出現(xiàn)疾病進(jìn)展[6]。

因此，為無(wú)法手術(shù)的PNF患兒尋求有效的藥物治療方案尤為迫切。靶向藥物司美替尼為此提供了新的選擇。一項(xiàng)納入50例伴有癥狀、無(wú)法手術(shù)的NF1-PNF患兒的Ⅱ期臨床試驗(yàn)（SPRINT研究）顯示，司美替尼治療2個(gè)月后患兒疼痛強(qiáng)度即出現(xiàn)下降，治療4個(gè)月后14例達(dá)到確認(rèn)的部分緩解，所有患者均未發(fā)生疾病進(jìn)展；不良事件均為1~2級(jí)，經(jīng)支持治療后可緩解，無(wú)治療中斷[7]。

本例患兒接受司美替尼治療后同樣取得了多方面的臨床獲益。疼痛方面，口服1個(gè)月后右下肢PNF疼痛即明顯減輕；外觀方面，治療3個(gè)月后咖啡牛奶斑顏色明顯變淡，6個(gè)月后全身皮膚色素明顯變淺；功能障礙方面，治療8個(gè)月后右下肢PNF包塊縮小62%，關(guān)節(jié)活動(dòng)受限消失，患兒能夠穿正常鞋子，并可正常參加跑步、跳高等體育活動(dòng)。治療過(guò)程中出現(xiàn)的痤瘡、口腔潰瘍、甲溝炎等均為1~2級(jí)，對(duì)癥治療后耐受良好，未減量或停藥。上述結(jié)果表明，對(duì)于無(wú)法手術(shù)的NF1-PNF患兒，司美替尼能夠快速緩解疼痛、顯著縮小瘤體，且安全性良好，是可靠的靶向治療選擇。

專家總結(jié)

本病例展示了司美替尼在無(wú)法手術(shù)的NF1-PNF患兒中的明確療效：治療8個(gè)月后瘤體縮小62%，疼痛消失，關(guān)節(jié)功能恢復(fù)，患兒從跛行重返正常活動(dòng)。對(duì)于不可切除的PNF，早期啟動(dòng)靶向MEK抑制劑治療具有重要臨床價(jià)值，可有效控制瘤體生長(zhǎng)、改善功能障礙、提升生活質(zhì)量。此類患兒在確診后可考慮靶向藥物治療，并依托多學(xué)科協(xié)作進(jìn)行長(zhǎng)程管理。

專家簡(jiǎn)介

李青 副主任醫(yī)師

天津市兒童醫(yī)院

• 天津市兒童醫(yī)院神經(jīng)內(nèi)科，副主任醫(yī)師，兒科學(xué)碩士
  

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)發(fā)育行為專病協(xié)作組委員
  

• 天津市抗癲癇協(xié)會(huì)會(huì)員
  

• 天津市醫(yī)學(xué)會(huì)兒科學(xué)分會(huì)神經(jīng)學(xué)組成員
  

• 主要從事兒童神經(jīng)系統(tǒng)疾病診治

參考文獻(xiàn):

[1]中華醫(yī)學(xué)會(huì)整形外科分會(huì)神經(jīng)纖維瘤病學(xué)組. 叢狀神經(jīng)纖維瘤的全病程管理專家共識(shí)（2025版）[J]. 中華醫(yī)學(xué)雜志,2025,105(05)：331-345.

[2]胡亞楠,王博,劉丕楠. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的藥物治療進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)外科雜志,2025,41(7):747-750.

[3]李青，于曉莉，陳靜，等.兒童Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病治療分析1例[DB/OL].中國(guó)臨床案例成果數(shù)據(jù)庫(kù)，2025（2025-01-01）.

[4]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5676.

[5]胡亞楠,王博,劉丕楠. Ⅰ型神經(jīng)纖維瘤病相關(guān)叢狀神經(jīng)纖維瘤的藥物治療進(jìn)展[J]. 中華神經(jīng)外科雜志,2025,41(7):747-750.

[6]2025 Global NF Conference Abstract Book;P5476.

[7]Gross AM, Wolters PL, Dombi E, et al. Selumetinib in Children with Inoperable Plexiform Neurofibromas. N Engl J Med. 2020;382(15):1430-1442.

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