北京
近日，暨南大學生命科學技術學院免疫與微生物系、病毒致病及防控教育部重點實驗室羅震課題組在國際病毒學期刊Journal of Virology在線發表題為“PTBP1 is upregulated in response to Zika virus infection and restrains viral replication by hijacking viral NS1 protein to induce NS1 degradation”的研究論文。該研究揭示了寨卡病毒感染過程中，宿主蛋白PTBP1被誘導表達后，通過與病毒NS1蛋白結合并誘導其降解，從而抑制病毒復制的分子機制。
寨卡病毒（ZIKV）屬于黃病毒科，是重要的蚊媒病毒，自2014年在巴西暴發以來，引起多國的流行，我國亦有多起輸入性病例。ZIKV可導致胎兒小頭畸形、格林-巴利綜合征等嚴重神經系統并發癥。目前尚無針對ZIKV的特效疫苗或抗病毒藥物。PTBP1是hnRNP家族成員，主要定位于細胞核，參與RNA剪接和基因表達調控。課題組前期發現，ZIKV感染星形膠質細胞后PTBP1表達上升，但其調控機制和功能尚不明確。研究團隊首先在A549細胞中確認，ZIKV感染后PTBP1的mRNA和蛋白水平均呈時間依賴性和劑量依賴性上升（圖1）。
圖1. ZIKV感染上調PTBP1的表達
圖2. HIF-1α調控ZIKV誘導的PTBP1表達
進一步研究表明，ZIKV感染誘導細胞內活性氧水平升高，激活HIF-1α信號通路。活化的HIF-1α作為轉錄因子，直接結合到PTBP1啟動子區的兩個位點，上調PTBP1的轉錄表達。使用HIF-1α激活劑IOX2可促進PTBP1表達，而使用抑制劑YC-1或敲低HIF-1α則可抑制PTBP1的上升(圖2)。功能實驗顯示，過表達PTBP1可顯著降低ZIKV的RNA水平、NS5蛋白表達以及子代病毒滴度。反之，敲低PTBP1則增強病毒復制。
圖3. PTBP1與ZIKV NS1相互作用及溶酶體降解通路示意圖
機制研究方面，通過免疫共沉淀、免疫熒光和雙分子熒光互補等方法，研究證實PTBP1與ZIKV非結構蛋白NS1存在直接相互作用并且兩者在細胞質中存在共定位。研究進一步發現，PTBP1過表達可特異性降低NS1蛋白水平。使用蛋白酶體抑制劑MG132、自噬抑制劑3-MA和溶酶體抑制劑NH?Cl分別處理細胞，結果顯示僅NH?Cl能夠恢復NS1蛋白水平，表明PTBP1通過溶酶體途徑誘導NS1降解。溶酶體分離實驗也證實，PTBP1的表達促進了NS1向溶酶體的轉運和降解。此外，PTBP1誘導NS1降解后，TBK1的磷酸化水平升高，表明宿主天然免疫反應被激活（圖 3）。
研究還發現，ZIKV感染可誘導PTBP1蛋白發生切割，去除其核定位信號，使PTBP1從細胞核轉移至細胞質。細胞質中的PTBP1與NS1相互作用并誘導其降解，而核定位的PTBP1不具備這一功能。本研究發現了ZIKV的重要宿主限制因子，為ZIKV的防治提供潛在的藥物靶點。值得說明的是，該成果于2026年4月3日獲得國家發明專利授權（羅震等，ZL202410523675.8）。
暨南大學生命科學技術學院2021級碩士生饒夢蘭（已畢業）、2021級博士生孔悅（目前為廣州醫科大學博士后）和2023級碩士生劉爽為論文共同第一作者，暨南大學生命科學技術學院羅震教授和廣州醫科大學附屬清遠醫院（清遠市人民醫院）雷志偉副研究員為共同通訊作者。該研究獲得國家自然科學基金、廣東省基礎與應用基礎研究基金、教育部病毒致病及防控重點實驗室開放研究基金的資助。
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