近日，中國藥科大學(xué)馬廣勇研究員和梁毅助理研究員團隊在Journal of Virology在線發(fā)表題為The m6A reader protein YTHDF2 facilitates HTLV-1 infectious andmitotic propagation by stabilizing Tax RNA的研究論文 。該研究 首次揭示 人 T細胞白血病病毒1型（HTLV-1） 利用m 6 A識別蛋白質(zhì)YTHDF2穩(wěn)定病毒RNA穩(wěn)定性促進病毒感染復(fù)制和腫瘤細胞增殖， 為理解HTLV-1的持續(xù)感染提供新見解。

The role of the YTHDF2–m6A–Tax axis in HTLV-1 infection

HTLV-1是首個被發(fā)現(xiàn)的人類逆轉(zhuǎn)錄病毒，全球感染人數(shù)達500萬至1000萬人，可引發(fā)極具侵襲性的成人T細胞白血病（ATL）。HTLV-1的復(fù)制依靠其編碼的反式激活蛋白Tax激活病毒基因轉(zhuǎn)錄，啟動病毒感染增殖。同時，Tax還能促進病毒感染的CD4+ T細胞增殖與轉(zhuǎn)化，以被動方式實現(xiàn)病毒的分裂傳播。因此，Tax一直被視作調(diào)控HTLV-1復(fù)制與致病過程的核心病毒因子。

RNA 修飾可在轉(zhuǎn)錄后水平調(diào)控 RNA 代謝，在哺乳動物眾多 RNA 化學(xué)修飾中，N6-甲基腺苷（m 6 A）修飾最為常見。m 6 A主要通過YTH結(jié)構(gòu)域家族閱讀蛋白結(jié)合甲基化轉(zhuǎn)錄本發(fā)揮功能，包括YTHDF1、YTHDF2、YTHDF3以及YTHDC1、YTHDC2。這類蛋白與發(fā)生 m 6 A修飾的信使RNA結(jié)合后，主要調(diào)控RNA穩(wěn)定性與翻譯過程，參與各類生理進程。已有研究表明m 6 A閱讀蛋白可調(diào)控HTLV-1的RNA轉(zhuǎn)錄，相關(guān)研究證實YTHDF1抑制病毒 Tax表達、促進HBZ表達，YTHDC1可推動Tax RNA向細胞核外轉(zhuǎn)運。 然而 YTHDF2 在HTLV-1的致癌機制中仍然未知。

Fig. 1 Endogenous YTHDF2 is required for HTLV-1 replication.

本研究首先利用MeRIP-qPCR證實HTLV-1 RNA中廣泛存在m6A修飾。隨后本研究重點探究YTHDF2的功能，通過siRNA與慢病毒shRNA以及小分子抑制劑對YTHDF2進行干擾，結(jié)果證實內(nèi)源性的YTHDF2是HTLV-1復(fù)制必須的（Fig. 1）。

Fig. 2 YTHDF2 stabilizes Tax RNA in an m6A-dependent manner.

本研究通過RIP-qPCR和RNA半衰期等檢測發(fā)現(xiàn)YTHDF2可以結(jié)合并穩(wěn)定HTLV-1 RNA，進而增強HTLV-1感染復(fù)制。重要的是，這種調(diào)控作用是m6A修飾依賴的（Fig. 2）。

Fig. 3 Endogenous YTHDF2 is required for the proliferation of HTLV-1-infected cells.

緊接著，本研究在體內(nèi)外水平證實內(nèi)源性的YTHDF2是HTLV-1感染細胞增殖所必需的（Fig. 3）。

Fig. 4 The YTHDF2–m6A–Tax axis regulates HTLV-1 persistence.

最后，本研究利用轉(zhuǎn)錄組學(xué)、Rescue等實驗，證實YTHDF2通過特異性識別m6A位點穩(wěn)定 Tax RNA，促進HTLV-1感染細胞的增殖（Fig. 4）。

綜上，本研究首次系統(tǒng)性闡明YTHDF2在HTLV-1中的作用，證實YTHDF2是HTLV-1完成感染過程所必需的重要因子。

中國藥科大學(xué)馬廣勇研究員、梁毅助理研究員為該論文的共同通訊作者，中國藥科大學(xué)梁毅助理研究員和2022級碩士研究生譚陳新為該論文的共同第一作者。該研究工作得到國家自然科學(xué)基金面上項目（32270171）、杭州市自然科學(xué)基金重點項目（2025SZRJJ1409）和中央高校基本科研業(yè)務(wù)費專項資金（2632026PY10）的資助支持。

全文鏈接： https://journals.asm.org/doi/10.1128/jvi.00529-26

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