ATS 2026前沿研究，為重度哮喘治療與管理帶來新的啟發(fā)。

長期以來，哮喘患者的“氣道重塑”被視為一種“不可逆”的病理改變。然而，在2026年美國胸科學(xué)會年會（ATS 2026）上，一系列前沿研究正在挑戰(zhàn)這一傳統(tǒng)認(rèn)知。氣道重塑與黏液栓等病理改變對哮喘患者的危害體現(xiàn)在哪些方面？生物制劑為重度哮喘的治療帶來了哪些改變？“醫(yī)學(xué)界”特邀北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科孫永昌教授，結(jié)合ATS 2026前沿研究數(shù)據(jù)，深度解析哮喘領(lǐng)域的重要進展與未來方向。

醫(yī)學(xué)界：首先能否請您介紹一下，黏液栓與氣道重塑對重度哮喘患者的危害主要體現(xiàn)在哪些方面？

孫永昌教授：

黏液栓和氣道重塑是重度哮喘中常見的結(jié)構(gòu)性病理改變[1-6]。

在重度哮喘患者中，通過胸部CT檢查可發(fā)現(xiàn)相當(dāng)比例的患者存在氣道黏液栓，尤其在嗜酸性粒細胞表型中更為突出。本次ATS大會上的一項研究顯示，在重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者中，CT黏液栓評分≥4分的比例高達83%（15/18）[2]。黏液栓可導(dǎo)致氣道腔阻塞，引起局部通氣功能障礙，與重度哮喘患者的肺功能下降、癥狀控制不佳以及急性發(fā)作風(fēng)險增加均密切相關(guān)[1,3]。

氣道重塑則表現(xiàn)為上皮下纖維化、平滑肌增生肥大等病理改變。這些改變正是導(dǎo)致患者肺功能進行性下降的重要原因。長期以來，氣道重塑被認(rèn)為是一種“不可逆”的改變，一旦形成便會永久存在，因此早期識別和干預(yù)尤為關(guān)鍵[1]。

醫(yī)學(xué)界：在臨床實踐中，如何有效識別和評估重度哮喘患者的黏液栓與氣道重塑？目前有哪些常用的檢測手段？

孫永昌教授：

這需要結(jié)合患者臨床特征和客觀檢查結(jié)果進行綜合判斷。

存在黏液栓和氣道重塑的患者通常具有以下臨床特征：盡管接受了規(guī)范治療，仍存在持續(xù)的呼吸困難、慢性咳嗽、反復(fù)急性發(fā)作或運動耐力下降[1-3]。

在檢測手段方面，高分辨率CT是當(dāng)前識別黏液栓的主要工具，可觀察到支氣管腔內(nèi)結(jié)節(jié)狀或分支狀高密度影等特征性改變。近年來，人工智能驅(qū)動的定量CT分析技術(shù)以及功能性呼吸成像技術(shù)，為黏液栓的數(shù)量、體積、密度和長度等指標(biāo)提供了更精確的量化評估手段[7,8]。

氣道重塑的確診依賴于病理活檢，臨床評估通常采用高分辨率CT定量參數(shù)，如支氣管壁增厚程度、管腔面積等[8]。

醫(yī)學(xué)界：從機制層面來看，嗜酸性粒細胞被認(rèn)為是重度哮喘患者氣道炎癥的核心效應(yīng)細胞之一。請問嗜酸性粒細胞在黏液栓與氣道重塑的形成中扮演了怎樣的角色？

孫永昌教授：

嗜酸性粒細胞不僅在氣道炎癥中發(fā)揮核心作用，在黏液栓形成和氣道重塑的發(fā)生發(fā)展過程中同樣起到重要的驅(qū)動作用。

在黏液栓形成方面，嗜酸性粒細胞釋放的白介素-13（IL-13）能夠刺激杯狀細胞增生，導(dǎo)致黏蛋白MUC5AC高表達，這是形成黏稠黏液的核心成分[4]。同時，嗜酸性粒細胞來源的半乳糖凝集素-10可形成經(jīng)典的夏科－來登結(jié)晶，促進杯狀細胞化生[4]。此外，嗜酸性粒細胞還能通過細胞外陷阱和嗜酸性粒細胞過氧化物酶增強黏液的黏稠度，使其更難被清除[4]。值得注意的是，氣道黏液與嗜酸性粒細胞之間存在雙向互作：一方面，嗜酸性粒細胞促進黏液分泌增加并提高黏稠度；另一方面，黏液的持續(xù)存在及其成分能夠減少嗜酸性粒細胞的凋亡，反過來加重嗜酸性粒細胞炎癥[4,5]。

在驅(qū)動氣道重塑方面，嗜酸性粒細胞同樣發(fā)揮著核心作用。嗜酸性粒細胞是轉(zhuǎn)化生長因子－β（TGF-β）的重要來源之一。TGF-β作為關(guān)鍵的促纖維化細胞因子，能夠促進肌成纖維細胞轉(zhuǎn)化和細胞外基質(zhì)沉積，進而驅(qū)動上皮下纖維化和平滑肌增生。同時，浸潤到組織中的嗜酸性粒細胞還能與氣道平滑肌細胞、成纖維細胞等相互作用，調(diào)控細胞外基質(zhì)蛋白、基質(zhì)金屬蛋白酶、TGF-β等相關(guān)基因的表達[6]。

醫(yī)學(xué)界：不同的靶向生物制劑對黏液栓與氣道重塑有何影響？您能否結(jié)合 ATS 2026大會上公布的研究數(shù)據(jù)或其他相關(guān)數(shù)據(jù)為我們進行分享？

孫永昌教授：

近年來，重度哮喘治療已進入生物制劑時代。越來越多的證據(jù)提示，精準(zhǔn)靶向治療不僅能控制哮喘癥狀，更有望逆轉(zhuǎn)長期被認(rèn)為是“不可逆”的氣道重塑[8,9]。近年來臨床對重度哮喘黏液栓的重視程度不斷提升，在一定程度上也得益于生物制劑的應(yīng)用。經(jīng)生物制劑治療后，部分重度哮喘患者的黏液栓負(fù)荷也得到了改善[7,8]，這使得其成為反映生物制劑療效的重要指標(biāo)。

本次ATS 2026公布的一項多中心、單臂研究，共納入37例重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者，采用功能性呼吸成像技術(shù)分析基線及抗IL-5R單抗治療13周后患者的黏液栓情況。結(jié)果顯示，在基線時黏液栓累及范圍較廣（≥4個支氣管肺段）的患者中，經(jīng)抗IL-5R單抗治療13周后，患者的黏液栓密度較基線顯著下降（P=0.043）、長度較基線顯著縮短（中位值：6.65mm [IQR：5.20~7.99] vs 5.68mm [IQR：4.66~6.93]；P=0.007）。在基線時黏液栓累及≥1個支氣管肺段的患者中，同樣觀察到上述指標(biāo)的改善，黏液密度（中位值：0.58g/mL [IQR: 0.44–0.78] vs 0.46g/mL [IQR: 0.25–0.66]；P=0.007）和長度（中位值：5.97mm [IQR: 4.25–7.66] vs4.69mm [IQR: 2.66–6.62]；P=0.043）較基線顯著降低[7]。

圖1 基線時和抗IL-5R單抗治療13周時，黏液栓累及≥4個支氣管肺段的受試者的黏液栓密度

另一項采用人工智能驅(qū)動定量CT分析的研究評估了較長時間的療效。重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者在開始抗IL-5R單抗治療后于基線第0周（n=60）、第24周（n=49）和第48周（n=52）接受了吸氣和呼氣相CT掃描。結(jié)果顯示，經(jīng)抗IL-5R單抗治療48周后，受試者的黏液栓數(shù)量（P<0.001）和體積（P=0.019）均較治療前顯著減少[8]。研究同時觀察到，支氣管壁厚度指標(biāo)的改善處于臨界顯著性水平（Bwt/A，P=0.036；Bwa/Boa，P=0.038），但支氣管擴張無顯著變化（Bout/A：p= 0.051；Bin/A：P= 0.086）。這提示抗IL-5R療法能夠帶來部分結(jié)構(gòu)的可逆性[8]。

表1 抗IL-5R單抗治療與48周內(nèi)黏液栓數(shù)量減少以及支氣管壁增厚的臨界性改善相關(guān)

此外，針對其他靶點的生物制劑也展現(xiàn)出了積極的治療效果。VESTIGE研究納入了109例年齡21~70歲、伴有2型炎癥（定義為：血嗜酸性粒細胞計數(shù)≥300個/μL，F(xiàn)eNO≥25ppb）的中重度未控制哮喘（定義為：5項哮喘控制問卷評分≥1.5分，支氣管舒張劑使用前第1秒用力呼氣容積占預(yù)計值百分比[ppFEV1]≤80%，且前一年內(nèi)出現(xiàn)≥1次哮喘急性發(fā)作）成人患者，按2:1的比例隨機分組，接受抗IL-4R單抗300 mg或安慰劑每2周一次，共24周。事后分析結(jié)果表明，無論受試者基線急性發(fā)作史與基線肺功能水平如何，抗IL-4R單抗組患者的黏液栓評分和黏液栓體積的下降均顯著優(yōu)于安慰劑組（均P＜0.05）[10]。

表2 在接受抗IL-4R單抗或安慰劑治療的患者中，根據(jù)基線急性發(fā)作史和肺功能進行分層，從基線至第24周的黏液栓負(fù)荷變化

另一項發(fā)布于2025年歐洲呼吸學(xué)會年會的研究，對47例接受抗IL-5單抗治療12個月并進行高分辨率CT掃描的重度嗜酸性粒細胞性哮喘患者進行了評估。結(jié)果顯示，受試者接受抗IL-5單抗治療12個月后，黏液栓評分中位數(shù)從基線的4分降至1分（P<0.0001），同時伴隨哮喘控制測試評分等方面的改善[11]。

注：以上研究數(shù)據(jù)來自不同研究，請勿直接對比。

醫(yī)學(xué)界：展望未來，您認(rèn)為生物制劑在改善黏液栓和氣道重塑方面還有哪些值得進一步探索的方向？

孫永昌教授：

生物制劑的臨床應(yīng)用已有十余年，可及的種類日益增多。展望未來，無論在臨床實踐還是機制研究層面，仍有諸多工作有待推進。

第一，長期療效需更多真實世界數(shù)據(jù)驗證。基于嗜酸性粒細胞在黏液栓形成與氣道重塑中的核心驅(qū)動作用，靶向這一通路的生物制劑具有明確的治療價值。然而，其對氣道重塑、肺功能等指標(biāo)的遠期影響如何，仍需更多長期、前瞻性研究加以明確。未來應(yīng)積累更長時間隨訪的真實世界數(shù)據(jù)，為臨床決策提供更有力的證據(jù)。

第二，患者應(yīng)答差異的機制有待闡明。不同患者對生物制劑的治療應(yīng)答存在差異，其原因值得深入探索。例如，存在黏液栓或氣道重塑的患者對哪類生物制劑應(yīng)答更佳，是未來需要回答的關(guān)鍵問題。系統(tǒng)研究影響治療應(yīng)答的相關(guān)因素，將有助于推動精準(zhǔn)患者篩選與個體化治療策略的制定。

第三，人工智能輔助的影像學(xué)評估有望構(gòu)建更完整的療效評價體系。人工智能驅(qū)動的CT定量分析發(fā)展迅速，影像學(xué)生物標(biāo)志物可與肺功能、癥狀評分等臨床指標(biāo)相結(jié)合，形成多維度的療效評估框架。

第四，對嗜酸性粒細胞生物學(xué)功能的認(rèn)知仍需深化。嗜酸性粒細胞在哮喘不同炎癥通路中的具體作用，以及生物制劑治療前后其生物學(xué)功能的變化，仍有待進一步闡明。深入理解這些機制，將有助于制定更具針對性的長期治療策略。

小結(jié)

孫永昌教授結(jié)合ATS 2026上公布的最新證據(jù)，清晰地描繪了精準(zhǔn)靶向的生物制劑是如何在控制癥狀之外，展現(xiàn)出逆轉(zhuǎn)氣道重塑、改善結(jié)構(gòu)病變的潛力。這不僅為飽受疾病困擾的重度哮喘患者帶來了新的治療希望，也提示臨床醫(yī)生應(yīng)更加積極主動地利用CT等影像學(xué)工具評估病理改變，并考慮及時啟動有效的靶向治療，以盡可能延緩甚至逆轉(zhuǎn)疾病進程。

專家簡介

孫永昌 教授

• 主任醫(yī)師，教授

• 北京大學(xué)第三醫(yī)院呼吸與危重癥醫(yī)學(xué)科主任

• 北京大學(xué)醫(yī)學(xué)部慢性氣道疾病研究中心主任

• 中華醫(yī)學(xué)會呼吸病學(xué)分會副主任委員

• Chinese Medical Journal副總編輯

• 中華結(jié)核和呼吸雜志副總編輯

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[11]Campisi R, Santi N, Bonsignore M, et al. Mepolizumab effectiveness on mucus plug in severe eosinophilic asthma. 2025 ERS. POSTER ID 3603.

本文受訪專家：孫永昌教授

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