Bold Journeys, Beating Futures

肺動(dòng)脈高壓被稱為“心血管領(lǐng)域的腫瘤”，其發(fā)病機(jī)制復(fù)雜，治療手段有限。他立足臨床所見堅(jiān)定科研初心，遠(yuǎn)赴德國求學(xué)四年，在安靜專注的科研環(huán)境中深耕肺血管鈣化領(lǐng)域，緊盯學(xué)科前沿，聚焦肺血管鈣化核心方向，發(fā)現(xiàn)Hippo信號(hào)通路在左心相關(guān)肺動(dòng)脈高壓中的關(guān)鍵作用，本期專訪，讓我們與劉少飛博士一同回顧他的科研探索之路，聆聽他深耕肺高壓領(lǐng)域的求索歷程，汲取寶貴科研治學(xué)經(jīng)驗(yàn)。

在心血管領(lǐng)域科研前沿，青年醫(yī)師不僅是創(chuàng)新生力軍，更是突破未來的關(guān)鍵力量。為充分展現(xiàn)我國心血管領(lǐng)域杰出青年才俊的學(xué)術(shù)風(fēng)采，促進(jìn)科研經(jīng)驗(yàn)與思想的深度交流，蘇州工業(yè)園區(qū)東方華夏心血管健康研究院特別策劃系列訪談，邀請(qǐng) Cardiology Plus 青年編委會(huì)成員及科研領(lǐng)域表現(xiàn)卓越的青年醫(yī)生，分享科研歷程與真知灼見，以期發(fā)揮其榜樣力量，激發(fā)更多青年醫(yī)生的創(chuàng)新熱情，共同推動(dòng)我國心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)繁榮與進(jìn)步。

劉少飛 博士

上海長海醫(yī)院

展青年群星風(fēng)采

筑心血管學(xué)術(shù)銀河

「心路·研途」

PART.

01

探秘肺高壓，篤行醫(yī)學(xué)之路

Q

您長期致力于研究肺動(dòng)脈高壓與右心衰竭，能否請(qǐng)您與我們分享一下該領(lǐng)域的主要研究內(nèi)容是什么？當(dāng)初您為何會(huì)選擇這一領(lǐng)域作為未來的研究方向？

劉少飛博士：肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域的研究主要聚焦于肺血管重構(gòu)機(jī)制。隨著單細(xì)胞測序、精密切割肺切片等新技術(shù)的發(fā)展與應(yīng)用，研究者能夠更加深入地解析肺血管重構(gòu)發(fā)生發(fā)展的機(jī)制。與此同時(shí)，該領(lǐng)域的研究也逐漸從單一分子層面的探索拓展至多組學(xué)整合研究，使人們對(duì)肺動(dòng)脈高壓的認(rèn)識(shí)更加全面。

當(dāng)初選擇肺動(dòng)脈高壓這一研究方向，一方面是因?yàn)樵诖T士期間曾接觸過一位病情進(jìn)展極快的肺動(dòng)脈高壓患者。在這一過程中，患者所承受的痛苦以及最終并不理想的臨床結(jié)局讓我印象深刻，也讓我更加意識(shí)到這一疾病診療的復(fù)雜性與挑戰(zhàn)性。另一方面，肺動(dòng)脈高壓被稱為“心血管領(lǐng)域的腫瘤”，但目前相關(guān)研究仍存在諸多未解問題。因此，在碩士期間，我便開始主動(dòng)尋找該方向的博士生導(dǎo)師，并有幸?guī)煆那G志成教授，隨后持續(xù)開展肺動(dòng)脈高壓相關(guān)研究。

PART.

02

異國研學(xué)路雖艱，深耕科研終有獲

Q

您在德國擁有多年留學(xué)經(jīng)歷，這段求學(xué)時(shí)光對(duì)您的科研工作與職業(yè)成長有哪些幫助與改變？對(duì)于廣大留學(xué)生，您有哪些經(jīng)驗(yàn)與建議可以分享？

劉少飛博士：我的留學(xué)經(jīng)歷始于 2019 年受荊志成教授委派赴英國倫敦參加第十四屆“John Vane 前列環(huán)素科學(xué)與肺血管疾病紀(jì)念研討會(huì)”。會(huì)議期間，我結(jié)識(shí)了后來指導(dǎo)我博士研究的德國導(dǎo)師 Wolfgang M. Kuebler 教授。圍繞肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域的最新研究進(jìn)展，我們進(jìn)行了深入交流。這次經(jīng)歷不僅拓寬了我的學(xué)術(shù)視野，也更加堅(jiān)定了我赴德國開展博士階段研究的決心。會(huì)議結(jié)束回國后，在荊志成教授的支持下，我前往德國開啟了博士階段的科研工作。

右一，Wolfgang M. Kuebler 教授，柏林洪堡大學(xué) Charité 醫(yī)學(xué)院生理系主任，柏林心臟中心教授，加拿大皇家科學(xué)院院士。

在德國的四年，是我科研生涯中最寶貴的經(jīng)歷之一。那里環(huán)境安靜，少有瑣事干擾，更多的時(shí)間能夠沉下心專注科研，思考如何進(jìn)一步完善研究、獲得更加扎實(shí)可靠的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)。這段經(jīng)歷不僅讓我順利獲得博士學(xué)位，也幫助我在肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域逐漸找到了自己的研究方向，并建立起更加系統(tǒng)的科研思維。這段經(jīng)歷也讓我對(duì)海外科研訓(xùn)練方式有了更深的理解。對(duì)于許多留學(xué)生而言，由于國外博士培養(yǎng)通常沒有嚴(yán)格的畢業(yè)年限要求，導(dǎo)師也會(huì)給予學(xué)生較高的自主性，因此延期畢業(yè)的情況并不少見。這也意味著，科研節(jié)奏和時(shí)間安排需要依靠自己把控。如果希望順利畢業(yè)，就需要盡早規(guī)劃研究進(jìn)度，并保持穩(wěn)定的科研產(chǎn)出。與此同時(shí)，德國相對(duì)舒緩的科研節(jié)奏，也會(huì)逐漸改變中國學(xué)生原本緊繃而急促的狀態(tài)，讓人學(xué)會(huì)以更加平和的心態(tài)面對(duì)科研中的不確定性，讓科研逐漸回歸真正的熱愛。

始建于 1810 年的柏林洪堡大學(xué)，門口佇立著創(chuàng)始人威廉·馮·洪堡的雕像。

博士畢業(yè)歡送時(shí)的合影，分別為第一導(dǎo)師 Wolfgang M. Kuebler 教授（左一）與第二導(dǎo)師 Mariya Kucherenko 教授（右一）。

我的德國導(dǎo)師常對(duì)我說：“slow is better than fast。”在論文投稿前，他總會(huì)和我逐句推敲文章內(nèi)容，確保每一句話都足夠嚴(yán)謹(jǐn)、能夠吸引編輯和審稿人的注意。他始終強(qiáng)調(diào)，論文投稿不是速度的競爭，而是質(zhì)量的體現(xiàn)。如果因?yàn)榧庇谕陡宥雎砸恍┘?xì)節(jié)問題，很可能在第一輪便失去進(jìn)一步評(píng)審的機(jī)會(huì)。

PART.

03

探索科研前沿，篤定研究所向

Q

您認(rèn)為目前肺動(dòng)脈高壓與右心衰竭領(lǐng)域，有哪些前沿?zé)狳c(diǎn)與研究方向值得重點(diǎn)關(guān)注和深入探索？現(xiàn)階段您的核心研究方向主要聚焦于哪些方面？

劉少飛博士：近年來，肺動(dòng)脈高壓領(lǐng)域出現(xiàn)了一個(gè)重要的突破性藥物——索特西普。這一藥物的出現(xiàn)，代表了肺動(dòng)脈高壓靶向治療理念的重要進(jìn)展。自 BMPR2 基因突變被發(fā)現(xiàn)以來，研究者始終在探索相關(guān)信號(hào)通路中的關(guān)鍵治療靶點(diǎn)。隨后，人們逐漸認(rèn)識(shí)到 BMP 信號(hào)通路與 TGF-β 信號(hào)通路之間存在動(dòng)態(tài)平衡，而 BMPR2 信號(hào)減弱及 TGF-β 信號(hào)增強(qiáng)之間的失衡，可能是推動(dòng)肺血管重構(gòu)的重要機(jī)制之一。索特西普正是基于這一機(jī)制，通過調(diào)節(jié)異常激活的 TGF-β 相關(guān)信號(hào)，間接恢復(fù) BMP 通路的功能，從而發(fā)揮治療作用。與此同時(shí)，技術(shù)革新也推動(dòng)了肺動(dòng)脈高壓研究方向的不斷演變。從早期較為單一的轉(zhuǎn)錄組學(xué)研究，到如今蛋白組學(xué)、單細(xì)胞測序等多組學(xué)技術(shù)的廣泛應(yīng)用，研究者能夠從更深層次解析疾病機(jī)制。不過，無論技術(shù)如何發(fā)展，其核心目標(biāo)始終是尋找疾病發(fā)生發(fā)展的關(guān)鍵調(diào)控靶點(diǎn)。

課題組每年都會(huì)舉辦一次茶話會(huì)，圍繞本年度研究領(lǐng)域的重要進(jìn)展展開交流，并共同探討學(xué)科未來的發(fā)展方向。

我前期的研究主要圍繞肺動(dòng)脈高壓中的肺血管鈣化及細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)展開，發(fā)現(xiàn) Hippo 信號(hào)通路中的 TAZ 能夠調(diào)控 RUNX2 的表達(dá)變化，并參與肺血管鈣化過程。進(jìn)一步研究中，我們也意識(shí)到，既往研究更多關(guān)注 RUNX2 本身的穩(wěn)定表達(dá)，而對(duì) Hippo 通路上游調(diào)控機(jī)制的認(rèn)識(shí)仍相對(duì)有限。因此，后續(xù)研究將進(jìn)一步聚焦肺血管重構(gòu)及鈣化與細(xì)胞外基質(zhì)的調(diào)控作用，探索其下游更深層的關(guān)鍵靶點(diǎn)。有研究提示，細(xì)胞外基質(zhì)重構(gòu)不僅參與肺血管結(jié)構(gòu)改變，也可能促進(jìn)鈣化過程的發(fā)生。在此基礎(chǔ)上，我們通過測序分析篩選出一類與細(xì)胞外基質(zhì)形成密切相關(guān)的關(guān)鍵蛋白，目前正圍繞這些潛在靶點(diǎn)開展進(jìn)一步研究。

PART.

04

從疑問到突破，揭開肺血管鈣化之謎

Q

近年來，您發(fā)表了多篇 SCI，其中不乏 Circulation、European Respiratory Journal 等頂級(jí)期刊，在您發(fā)表的眾多論文中，哪一篇讓您最為印象深刻？您認(rèn)為青年醫(yī)生應(yīng)該如何面對(duì)科研路上的困難與挑戰(zhàn)？

劉少飛博士：讓我印象最深的一項(xiàng)研究，是我在德國留學(xué)期間完成、并于 2024 年 11 月 14 日在線發(fā)表于 European Respiratory Journal 的工作。該研究主要聚焦于第二大類肺高壓，即左心疾病相關(guān)肺高壓（PH-LHD）患者中的肺血管鈣化現(xiàn)象。此前在國內(nèi)讀博期間，我曾跟隨荊志成教授開展肺動(dòng)脈高壓遺傳學(xué)研究，并在中國人群中發(fā)現(xiàn)了一個(gè)重要的 BMP9 基因突變，該成果同樣發(fā)表于 European Respiratory Journal。而在德國期間，我的研究方向逐漸從遺傳學(xué)進(jìn)一步延伸至肺血管重構(gòu)相關(guān)機(jī)制。

始建于 1710 年的柏林 Charité 醫(yī)院及其 CCM 校區(qū)（Campus Charité Mitte），是德國乃至歐洲最負(fù)盛名的醫(yī)學(xué)中心之一。

我的德國導(dǎo)師與柏林心臟中心長期保持密切合作。作為德國重要的心臟移植中心之一，該中心收治了大量終末期心衰及瓣膜疾病患者。我們對(duì)這些合并肺高壓患者的主肺動(dòng)脈樣本進(jìn)行了測序分析，結(jié)果發(fā)現(xiàn)多種鈣化相關(guān)基因顯著上調(diào)。這一結(jié)果提示，肺血管中可能存在此前未被充分認(rèn)識(shí)的鈣化過程。這一發(fā)現(xiàn)也讓我回想起 20 年前，上海復(fù)旦大學(xué)附屬中山醫(yī)院錢菊英院長在課堂上提出的一個(gè)問題：為何冠狀動(dòng)脈等系統(tǒng)動(dòng)脈普遍存在動(dòng)脈粥樣硬化和鈣化，而肺血管卻相對(duì)少見？這種差異是否與肺循環(huán)特殊的氧交換環(huán)境有關(guān)？這個(gè)問題在當(dāng)時(shí)并沒有明確答案，但卻在多年后重新引發(fā)了我的思考。

柏林“母親河”——施普雷河兩岸的新興建筑群正在建設(shè)中。

在后續(xù)研究中，我們不僅從組織學(xué)層面證實(shí)了肺血管鈣化的存在，還通過鈣化染色，在患者及大鼠模型的主肺動(dòng)脈血管壁中觀察到了明顯的鈣化沉積。事實(shí)上，早在此前于北京開展研究期間，我也曾在第一大類肺動(dòng)脈高壓患者的尸檢標(biāo)本中觀察到類似動(dòng)脈粥樣硬化樣的黃色斑塊。隨后的機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，Hippo 信號(hào)通路中的 TAZ 能夠維持 RUNX2 的持續(xù)激活，從而促進(jìn)肺血管鈣化過程的進(jìn)展。最終，我們較為系統(tǒng)地闡述了在左心疾病相關(guān)肺高壓中，由左心衰竭導(dǎo)致肺動(dòng)脈壓力持續(xù)升高，并進(jìn)一步誘導(dǎo)主肺動(dòng)脈鈣化沉積的潛在機(jī)制。

PART.

05

青年研究者成長指南

Q

您認(rèn)為作為一名合格的研究者應(yīng)該具備哪些特質(zhì)？結(jié)合您的經(jīng)驗(yàn)，您會(huì)給初入科研領(lǐng)域的年輕研究者哪些建議？

劉少飛博士：無論是在德國還是中國，臨床醫(yī)生的發(fā)展都離不開科研與臨床的協(xié)同推進(jìn)。以德國為例，其醫(yī)療體系整體節(jié)奏相對(duì)平穩(wěn)，患者通常需要預(yù)約就診，因此醫(yī)生能夠擁有更多時(shí)間沉下心開展科研和深入思考，無論是在實(shí)驗(yàn)室還是臨床工作中都是如此。相比之下，中國大型醫(yī)院患者數(shù)量更多、臨床工作強(qiáng)度更高，這也在一定程度上壓縮了醫(yī)生開展系統(tǒng)性科研思考的時(shí)間。不過，近年來國內(nèi)許多大型醫(yī)院以及新一代年輕醫(yī)生的觀念正在逐漸發(fā)生改變。越來越多人開始意識(shí)到，科研與臨床其實(shí)密不可分。臨床能夠幫助醫(yī)生積累經(jīng)驗(yàn)、發(fā)現(xiàn)問題，而科研訓(xùn)練所建立的邏輯思維，則能夠進(jìn)一步將這些臨床問題帶回實(shí)驗(yàn)室或大型臨床研究中，最終尋找機(jī)制解釋和解決方案。這本身也是醫(yī)生不斷成長的過程。

對(duì)于剛進(jìn)入科研領(lǐng)域的年輕學(xué)者和學(xué)生而言，我認(rèn)為最重要的一點(diǎn)是大量閱讀文獻(xiàn)，從而盡快了解領(lǐng)域的發(fā)展方向與研究動(dòng)態(tài)。我自己也一直保持每天閱讀文獻(xiàn)的習(xí)慣，并通過學(xué)術(shù)平臺(tái)和專業(yè)公眾號(hào)持續(xù)跟蹤最新研究。閱讀足夠多之后會(huì)發(fā)現(xiàn)，高水平研究在科學(xué)問題設(shè)計(jì)和邏輯構(gòu)建上往往具有共通性。此外，邏輯思維能力的訓(xùn)練同樣非常重要。對(duì)于科研初學(xué)者而言，需要逐漸學(xué)會(huì)如何向讀者、導(dǎo)師或?qū)徃迦苏故菊嬲形Φ目茖W(xué)問題，包括實(shí)驗(yàn)設(shè)計(jì)、圖表呈現(xiàn)以及整體故事邏輯，這些能力都需要在不斷學(xué)習(xí)和修改中逐步建立。因此，第一步是廣泛閱讀文獻(xiàn)，第二步則是在此基礎(chǔ)上不斷嘗試實(shí)驗(yàn)，將自己的想法真正轉(zhuǎn)化為數(shù)據(jù)。寫作能力同樣是科研訓(xùn)練中不可或缺的一部分。我在德國期間，導(dǎo)師經(jīng)常告訴我：“寫作是一種習(xí)慣。”年輕研究者一定要多閱讀優(yōu)秀論文，并在不斷寫作中學(xué)習(xí)如何表達(dá)自己的科研邏輯。他也經(jīng)常提醒我，很多人認(rèn)為實(shí)驗(yàn)最重要，但實(shí)際上，一項(xiàng)研究中數(shù)據(jù)和寫作各占一半。如果研究工作做得很好，卻無法清晰、準(zhǔn)確地表達(dá)出來，同樣很難發(fā)表高水平文章。

PART.

06

依托期刊平臺(tái)，助力學(xué)科發(fā)展

Q

作為 Cardiology Plus 期刊的青年編委，您認(rèn)為（或期待）期刊在推動(dòng)心血管領(lǐng)域的學(xué)術(shù)交流和創(chuàng)新成果傳播上，可以發(fā)揮哪些作用？您對(duì)期刊未來的發(fā)展有何建議或期許？

劉少飛博士：作為青年編委，我認(rèn)為 Cardiology Plus 在推動(dòng)心血管領(lǐng)域?qū)W術(shù)交流方面已經(jīng)發(fā)揮了重要作用。通過這一平臺(tái)，我也結(jié)識(shí)了許多來自不同方向的青年研究者。在交流與討論過程中，能夠明顯感受到雜志希望進(jìn)一步加強(qiáng)學(xué)術(shù)傳播、推動(dòng)領(lǐng)域發(fā)展的愿景。

對(duì)于一本新創(chuàng)辦的學(xué)術(shù)期刊而言，高質(zhì)量稿源至關(guān)重要。只有持續(xù)發(fā)表高水平研究工作，才能逐步提升期刊的學(xué)術(shù)影響力，并吸引更多研究者關(guān)注、閱讀和引用期刊內(nèi)容。因此，高質(zhì)量原創(chuàng)研究始終是期刊發(fā)展的核心基礎(chǔ)。此外，作為心血管領(lǐng)域的重要學(xué)術(shù)平臺(tái)，我認(rèn)為雜志未來還可以進(jìn)一步加強(qiáng)指南、專家共識(shí)以及重大綜述類文章的建設(shè)。例如，圍繞領(lǐng)域內(nèi)最新研究進(jìn)展、重要臨床問題或具有引領(lǐng)性的指南文件開展專題發(fā)表，這不僅有助于提升期刊的學(xué)術(shù)傳播能力，也能夠進(jìn)一步增強(qiáng)其在領(lǐng)域內(nèi)的話語權(quán)和影響力。一篇高水平論文，除了創(chuàng)新性之外，同樣需要系統(tǒng)而扎實(shí)的研究設(shè)計(jì)作為支撐。很多情況下，真正決定文章層次的，并不僅僅是某一個(gè)“新發(fā)現(xiàn)”，而是研究工作的完整性、邏輯性以及數(shù)據(jù)的扎實(shí)程度。因此，對(duì)于 Cardiology Plus 而言，一方面需要持續(xù)吸引優(yōu)秀原創(chuàng)研究投稿，另一方面也需要邀請(qǐng)更多領(lǐng)域內(nèi)具有影響力的專家學(xué)者參與指南、共識(shí)及高水平綜述的組織與發(fā)表，從而進(jìn)一步提升期刊的學(xué)術(shù)影響力，推動(dòng)雜志持續(xù)發(fā)展。

問

答

Q

論文“小白”醫(yī)生想發(fā)第一篇 SCI，您會(huì)建議他先做什么？

A

先寫一個(gè)大綱。

Q

您最常在什么時(shí)間段寫論文？

A

20:00-01:00

Q

論文寫作時(shí)，哪一部分您寫得最快？哪一部分最“煎熬”？

A

結(jié)果部分寫得最快，討論部分最“煎熬”

Q

您的 “神仙”科研搭檔最重要的特質(zhì)是什么？

A

事事有回應(yīng)。

專家簡介

劉少飛 博士

上海長海醫(yī)院

德國洪堡大學(xué)/柏林自由大學(xué)Charité醫(yī)學(xué)院醫(yī)學(xué)博士（Dr.med）；從事肺動(dòng)脈高壓基礎(chǔ)與臨床轉(zhuǎn)化研究； 柏林心臟中心訪問學(xué)者，德國心血管研究中心（DZHK）青年科學(xué)家；Cardiology Plus 、Cardiac Research、CVIA 雜志青年編委，國際多本 SCI 雜志審稿人，梅斯醫(yī)學(xué)、醫(yī)學(xué)界等客座科普編輯； JACC ASIA PVD 青年工作組成員；中國藥理學(xué)會(huì)會(huì)員，中國生理學(xué)會(huì)會(huì)員； 入選上海市浦江人才計(jì)劃；主持及參與省部級(jí)、國自然及德國合作課題 12 項(xiàng)； 研究成果發(fā)表于Circulation, European Respiratory Journal, Cardiovascular Research, Hypertension 等中英文雜志 24 篇，h-index 10；參編英文著作 1 部，獲批專利 2 項(xiàng)；榮獲上海市優(yōu)秀畢業(yè)生，國家公派留學(xué)獎(jiǎng)學(xué)金，DAAD 獎(jiǎng)學(xué)金，SONNENFELD STIFTUNG 獎(jiǎng)學(xué)金，南方會(huì)-嶺南青年學(xué)者獎(jiǎng)，龔蘭生青年學(xué)者獎(jiǎng)等； 曾多次受邀在 ATS，ERS，EPPVDN 等國際會(huì)議發(fā)言。

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