近日，中山大學附屬第三醫(yī)院/中山大學研究團隊合作共同在期刊《Advanced Science》上發(fā)表了研究論文，題為“BCMA-Engineered Dendritic Cell-Derived Exosomes as Bi-Functional Therapeutics Orchestrating Cytokine Sequestration and Immune Activation for Multiple Myeloma”，本研究開發(fā)了 DB Exo，這是一種利用同種異體樹突狀細胞來源的外泌體構(gòu)建的無細胞治療平臺。從機制上講，DB Exo 作為分子誘餌，主要捕獲可溶性 APRIL，并部分抑制 BAFF，從而有效破壞多發(fā)性骨髓瘤細胞中的 NF-κB 生存信號傳導。同時，DB Exo 保留了其固有的共刺激分子，從而觸發(fā)強烈的宿主免疫激活，擴增 CD8+ T 細胞，并增強細胞毒性效應分子的分泌。在原位小鼠模型中，DB Exo 使腫瘤負荷降低約 72%，并重塑骨髓微環(huán)境，增加細胞毒性 T 淋巴細胞浸潤，提高血清 IFN-γ 和顆粒酶 B 水平。在皮下模型中進一步驗證了其強大的抗腫瘤效果，DB Exo 使腫瘤重量減少了約 75%。本研究結(jié)果表明，DB Exo 是一種強大的雙功能外泌體平臺，將靶向細胞因子阻斷與原位免疫激活相結(jié)合，為多發(fā)性骨髓瘤的治療提供了一種有前景的無細胞策略。

多發(fā)性骨髓瘤：治療進步下的不治愈困境與骨髓微環(huán)境的關鍵角色

01

多發(fā)性骨髓瘤（MM）是一種血液系統(tǒng)惡性腫瘤，其特征是骨髓內(nèi)惡性漿細胞的克隆性增殖。在過去二十年中，隨著蛋白酶體抑制劑（PIs）、免疫調(diào)節(jié)藥物（IMiDs）和抗 CD38 單克隆抗體在臨床上的應用，MM 的治療發(fā)生了顯著變化。這些干預措施延長了患者的中位總生存期。然而，對于絕大多數(shù)患者而言，MM 仍無法治愈，5 年相對生存率約為 62%。臨床上的一個重大挑戰(zhàn)是多藥耐藥性的出現(xiàn)以及不可避免的復發(fā)循環(huán)，最終導致治療抵抗狀態(tài)。骨髓瘤研究中的新數(shù)據(jù)表明，這種持續(xù)存在不僅僅是腫瘤內(nèi)在遺傳不穩(wěn)定性的結(jié)果，還受到專門的骨髓微環(huán)境（BMM）的關鍵支持。

DB Exo 促進系統(tǒng)性免疫啟動和細胞毒性 T 細胞擴增

02

為了闡明所觀察到的脾腫大和治療效果背后的免疫學機制，研究人員對次級淋巴器官進行了全面的免疫學分析。研究人員首先通過量化共刺激分子的表達來評估 DC 成熟狀態(tài)。接下來，研究人員研究了這種增強的 DC 抗原呈遞能力是否轉(zhuǎn)化為細胞毒性 T 淋巴細胞（CTLs）的擴增，這是清除骨髓瘤的最終效應細胞。最后，為了評估這些擴增效應器的功能活性，研究人員量化了關鍵細胞毒性細胞因子的全身水平。總的來說，這些數(shù)據(jù)表明 DB 外泌體通過協(xié)調(diào)一種以樹突狀細胞成熟度強和隨后產(chǎn)生功能性細胞毒性 T 細胞為特征的全身性免疫反應來抑制骨髓瘤的進展。

DB Exo 促進樹突狀細胞成熟，并在次級淋巴器官中激活全身 CD8+ T 細胞

結(jié)論

03

本研究通過工程化樹突狀細胞來源的外泌體表面展示BCMA，建立了一個模塊化的無細胞平臺。在體內(nèi)實驗中，該平臺在原位和髓外模型中均有效抑制了腫瘤進展，且未觀察到全身毒性。這些數(shù)據(jù)表明，誘餌受體功能化的外泌體代表了一種強有力的策略，用于重塑免疫抑制微環(huán)境并消除多發(fā)性骨髓瘤中的惡性生態(tài)位。

參考資料：

https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.75686

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