多發(fā)性硬化癥（Multiple sclerosis，MS）是一種慢性進展型神經(jīng)炎性疾病，其主要特征為波及整個中樞系統(tǒng)的脫髓鞘白質(zhì)病變積累與擴展。未愈合的白質(zhì)病變與軸突損傷、膠質(zhì)增生和細胞死亡密切相關(guān)，最終導(dǎo)致患者不可逆的殘疾。該疾病具有明顯的病理異質(zhì)性，主要體現(xiàn)在范圍、細胞組成、免疫細胞活性以及脫髓鞘程度。盡管已有研究提出疾病修飾策略治療MS，但大部分效果都停留在疾病早期，目前尚無針對MS的治愈手段。因此，當(dāng)下亟需遏制MS疾病進展的治療方案。

2026年5月21日，荷蘭萊頓大學(xué)化學(xué)研究所分子生理學(xué)系Mario van der Stelt聯(lián)合神經(jīng)科學(xué)研究所神經(jīng)免疫學(xué)研究組Inge Huitinga團隊在《Nature Neuroscience》雜志發(fā)表題為“Foamy microglia link oxylipins to disease progression in multiple sclerosis”的文章。該文章鑒定出一類與繼發(fā)性進展型MS相關(guān)的特定泡沫化GPNMB+小膠質(zhì)/巨噬細胞群體，抑制其富集的脂質(zhì)代謝酶—單酰甘油脂酶（MAGL）可有效促進病灶恢復(fù)并減少小膠質(zhì)細胞增生。

泡沫樣小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞被定義為具有變形或圓形形態(tài)且含有空泡狀細胞質(zhì)的HLA+細胞。首先，研究者對28例MS患者/10例對照樣本死后病灶進行組織染色，發(fā)現(xiàn)泡沫樣小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞占小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞總量的平均比例為52%，主要富集在混合活躍/非活躍病變（mixed active/inactive lesion，ML）邊緣的脫髓鞘區(qū)域以及貫穿整個活躍(active lesion，AL）區(qū)域。與之相比，對照白質(zhì)（CWM）和外觀正常的白質(zhì)（NAWM）區(qū)域泡沫樣小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞平均占比低于1%，而被定義為非泡沫樣的病灶平均含有3.2%的泡沫樣小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞。通過分析NBB中所有250名MS患者的病理數(shù)據(jù)，發(fā)現(xiàn)含泡沫樣小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的ALs和MLs與更快的臨床疾病進展呈顯著正相關(guān)關(guān)系。

綜合脂質(zhì)組學(xué)、轉(zhuǎn)錄組學(xué)、蛋白質(zhì)組學(xué)、化學(xué)蛋白質(zhì)組學(xué)和組織學(xué)等分析，研究者發(fā)現(xiàn)含有泡沫化小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞的病灶表現(xiàn)出脂質(zhì)代謝紊亂、溶酶體應(yīng)激，以及與吞噬作用和抗原呈遞增強相關(guān)的標志物，但沒有典型的促炎特征。這些病灶富含氧脂類、雙單酰甘油磷酸鹽和膽固醇酯，并且與B細胞浸潤增加和IgG1相關(guān)。在脫髓鞘小鼠模型中，抑制MAGL可促進病灶恢復(fù)并減少小膠質(zhì)細胞增生。此外，腦脊液中的氧脂類被證實與泡沫化病灶的比例相關(guān)，提示其可能作為疾病進展的生物標志物。綜上所述，該研究結(jié)果表明脂質(zhì)代謝紊亂在慢性MS病理中的作用，同時泡沫樣小膠質(zhì)細胞/巨噬細胞有望作為進展型疾病的干預(yù)靶點。

盡管如此，本研究仍存留一些有待深入探討的問題。首先，本研究采用的是死后患者病理樣本，反映的是靜態(tài)終端特征而非動態(tài)疾病過程。因此，從非泡沫樣小膠質(zhì)細胞到泡沫樣小膠質(zhì)細胞的轉(zhuǎn)變，或者脂質(zhì)積累與病灶擴展之間的因故關(guān)系仍是推斷的，而非直接觀察到的。其次，雖然本研究采用的整合方法能夠?qū)崿F(xiàn)穩(wěn)健的分子剖析，但整體轉(zhuǎn)錄組和蛋白組數(shù)據(jù)無法完全解決細胞異質(zhì)性或空間環(huán)境問題。進一步的空間轉(zhuǎn)錄組或單細胞研究將有助于解析小膠質(zhì)細胞、B細胞以及其他中樞神經(jīng)系統(tǒng)駐留或浸潤細胞在MS病變中的相互作用。再者，功能驗證方面僅限于一種早期臨床毒素誘導(dǎo)的脫髓鞘模型，該模型重現(xiàn)了病變病理的某些方面，但缺乏與MS相關(guān)的完整免疫反應(yīng)譜。

https://www.nature.com/articles/s41593-026-02302-3

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