上海
撰文丨王聰
編輯丨王多魚
排版丨水成文
炎癥激活血細胞，從而促進衰老和惡性病變。造血干細胞（HSC）在終生感染中存活以維持終生的造血功能，但人類造血干細胞如何響應和適應炎癥應激壓力，在很大程度上仍是未知的。
2026 年 5 月 27 日，多倫多大學Stephanie Z. Xie團隊在國際頂尖學術期刊Nature上發表了題為：Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress 的研究論文。
該研究表明，人類造血干細胞（HSC）會“記住”之前的炎癥應激壓力，具體來說，炎癥應激可重編程一部分人類造血干細胞，研究團隊將這些造血干細胞命名為——炎癥記憶造血干細胞（HSC-iM），HSC-iM 細胞的分化能力下降，并將其炎癥相關基因程序傳遞給后代免疫細胞。隨著年齡增長，HSC-iM 細胞會逐漸積累，在克隆性血液疾病中，癌癥相關突變對 HSC-iM 細胞的影響大于其他造血干細胞。
人類對造血輸出有著巨大的需求，這一需求由以造血干細胞（HSC）為核心的復雜細胞層級結構來滿足。壽命有限的成熟血細胞由骨髓中的造血干細胞和祖細胞（HSPC）持續補充，其在成人中每秒產生約 300 萬個細胞，整個過程受到嚴密調控。
人類造血干細胞在遺傳和功能上均具有多樣性，在任何時刻都有 5 萬至 20 萬個造血干細胞參與造血過程。隨著年齡增長，這些造血干細胞出現功能衰退，克隆多樣性顯著下降，進而導致克隆性造血（CH，指造血干細胞在衰老過程中獲得一個或多個體細胞突變，導致其逐漸擴增，形成一個攜帶相同基因突變的血細胞克隆）的發生率增加，并伴隨血液系統惡性腫瘤風險的升高。
在整個生命周期中，每天的血液生成如何與造血干細胞庫的維持相協調，目前尚不清楚，尤其是在暴露于炎癥應激因素（例如反復感染）的情況下，這些因素可誘導造血干細胞活化。此外，造血干細胞從靜息狀態向活化狀態的命運轉變對其功能至關重要，但這種轉變可能隨著衰老和炎癥應激而失調。最后，造血干細胞并非均一群體，它們表現出轉錄、表觀遺傳和功能上的異質性，其中炎癥通路是這些異質性的主要來源。因此，人類造血干細胞庫中對炎癥的異質性細胞反應，可能在長期炎癥刺激下驅動了衰老表型。
人類譜系追蹤顯示，白血病前克隆性造血突變在疾病被檢測到之前數十年就已出現。攜帶克隆性造血突變的克隆普遍存在于 60 歲以上的成年人中，但只有一部分會擴增到可檢測的克隆大小。關鍵在于，調控克隆性造血克隆大小的機制目前尚不清楚。小鼠模型表明，炎癥會激活造血干細胞，進而損害其分化和自我更新能力，并影響克隆性造血中的克隆選擇。反復的炎癥還與持續的表觀遺傳改變、小鼠造血干細胞加速衰老，以及攜帶克隆性造血相關突變的克隆擴增有關。然而，鑒于造血干細胞的區室異質性，目前尚不清楚是否所有造血干細胞對炎癥的反應都是均一的。如果造血干細胞的反應具有異質性，也不清楚這是否會影響諸如克隆性造血中的克隆選擇。
在這項最新研究中，研究團隊建立了異種移植炎癥-恢復模型，并對異種移植的人類造血干細胞進行了單細胞多組學分析。
研究團隊鑒定出兩個在轉錄組水平和表觀遺傳學上截然不同的造血干細胞亞群——HSC-I 和HSC-II，研究團隊進一步證明，HSC-II 是一個“炎癥應激特化”的造血干細胞亞群，從而將其命名為HSC-iM（炎癥記憶造血干細胞），它保留了對既往炎癥處理的分子記憶，表現出靜息狀態和受抑制的造血輸出。
在分子水平上，HSC-iM 程序在成人和兒童樣本的造血干細胞中富集，這些樣本涵蓋了從 COVID-19 康復、鐮狀細胞病、衰老到克隆性造血等多種情況，這既驗證了該研究中的異種移植模型的可靠性，也證實了 HSC-iM 的生理相關性。HSC-iM 中的克隆性造血突變通過促進造血干細胞的激活和分化來減輕炎癥應激的影響。此外，在異種移植和生理環境中均證實，促炎性的 HSC-iM 轉錄程序可以傳遞給分化的免疫后代細胞。
最后，研究團隊在人群隊列分析中發現，循環血細胞中 HSC-iM 程序的富集與全因死亡率的風險評分升高相關，這突顯了這一新發現的造血干細胞亞群在表征終生異質性健康結局方面的臨床重要性。
論文鏈接：
https://www.nature.com/articles/s41586-026-10522-7
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