上海
急性腎損傷（AKI）是指臨床常見的表現(xiàn)為腎臟功能的突然喪失的一類臨床綜合征，其確切的發(fā)病機(jī)制及潛在的治療靶點(diǎn)仍需進(jìn)一步探索。脂滴自噬（lipophagy）是細(xì)胞通過自噬途徑降解脂滴、調(diào)控脂質(zhì)代謝的重要過程。然而，核受體ESRRA在急性腎損傷（AKI）中的作用及其是否調(diào)控脂滴自噬，此前并不清楚。
近日，上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院的倪兆慧/林其圣團(tuán)隊在Autophagy在線發(fā)表題目為The nuclear receptor ESRRA is a crucial regulator of acute kidney injury through inhibition ofthelipophagy-ferroptosisaxis的基礎(chǔ)研究型論文，結(jié)合單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組學(xué)及代謝組學(xué)和多種AKI動物模型闡明核受體ESRRA對AKI的保護(hù)作用，揭示核受體ESRRA通過轉(zhuǎn)錄激活PIK3CA-AKT-mTOR，抑制脂滴自噬和腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡，保護(hù)AKI的發(fā)生，為AKI的潛在的治療靶點(diǎn)提供理論依據(jù)。
該研究首先在對比劑、葉酸和順鉑誘導(dǎo)的多種AKI小鼠模型中發(fā)現(xiàn)，腎小管上皮細(xì)胞鐵死亡顯著增強(qiáng)。同時，代謝組學(xué)顯示AKI腎組織中多聚不飽和脂肪酸和游離脂肪酸大量積累，提示脂質(zhì)過氧化和脂滴分解加劇。進(jìn)一步實驗證實，AKI中腎小管上皮細(xì)胞脂滴自噬被強(qiáng)烈激活。
通過單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組測序，研究團(tuán)隊聚焦損傷最嚴(yán)重的近端腎小管上皮細(xì)胞（PT細(xì)胞），篩選出顯著下調(diào)的轉(zhuǎn)錄因子。其中，Esrra 在AKI時表達(dá)明顯降低，且與自噬和脂質(zhì)代謝密切相關(guān)。
功能驗證顯示：在體外，慢病毒過表達(dá)ESRRA可抑制對比劑誘導(dǎo)的HK-2細(xì)胞脂滴自噬和鐵死亡，而使用ESRRA抑制劑XCT790則加重?fù)p傷；在體內(nèi)，腎小管上皮細(xì)胞特異性敲除Esrra后，小鼠對對比劑、葉酸和順鉑誘導(dǎo)的AKI更為敏感，腎功能惡化加劇，脂滴自噬和鐵死亡進(jìn)一步增強(qiáng)。
機(jī)制研究發(fā)現(xiàn)，ESRRA直接結(jié)合PIK3CA基因啟動子上的CCAAGGTCT基序，激活PIK3CA-AKT-MTOR信號通路，從而抑制脂滴自噬-鐵死亡軸的發(fā)生。
綜上，本研究揭示了RAB7介導(dǎo)的脂滴自噬-鐵死亡軸是AKI腎小管損傷的關(guān)鍵驅(qū)動因素，并首次明確ESRRA是保護(hù)腎小管上皮細(xì)胞的核心轉(zhuǎn)錄調(diào)控因子。
該研究由上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬仁濟(jì)醫(yī)院腎臟病實驗室楊淵婷博士（第一作者）完成，通訊作者為倪兆慧教授和林其圣教授。相關(guān)成果為AKI的防治提供了新的分子靶點(diǎn)。
原文鏈接：https://doi.org/10.1080/15548627.2026.2665391
制版人：十一
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