腫瘤細(xì)胞在高速增殖過程中產(chǎn)生大量乳酸，這種代謝廢物不僅是腫瘤微環(huán)境的標(biāo)志物，更是一種重要的信號分子。近年來，科學(xué)家發(fā)現(xiàn)乳酸能夠通過“乳酸化”這種蛋白質(zhì)修飾方式調(diào)控基因表達(dá)和細(xì)胞功能。免疫檢查點(diǎn)PD-L1是腫瘤免疫治療的關(guān)鍵靶點(diǎn)，其蛋白穩(wěn)定性受到磷酸化、泛素化、糖基化等多種修飾的精細(xì)調(diào)控。然而，PD-L1是否存在乳酸化修飾，以及這一修飾如何影響腫瘤免疫逃逸，此前尚不清楚。

2026年5月27日，國際知名期刊《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）發(fā)表了題為“Lactylation of PD-L1 by a lactyltransferase HAT1 dictates its protein stability and tumor immune evasion”的研究論文。該研究由南京醫(yī)科大學(xué)附屬婦產(chǎn)醫(yī)院（南京市婦幼保健院）賈雪梅教授、季晨博教授，以及東南大學(xué)生命科學(xué)與技術(shù)學(xué)院高山教授團(tuán)隊(duì)合作完成。研究首次鑒定出組蛋白乙酰轉(zhuǎn)移酶HAT1作為乳酸轉(zhuǎn)移酶，催化免疫檢查點(diǎn)PD-L1發(fā)生乳酸化修飾，從而穩(wěn)定PD-L1蛋白、促進(jìn)腫瘤免疫逃逸。

研究團(tuán)隊(duì)通過質(zhì)譜分析鑒定出PD-L1胞外段的K75和K178兩個賴氨酸位點(diǎn)是乳酸化的關(guān)鍵修飾位點(diǎn)，且這兩個位點(diǎn)在多種物種中高度保守。通過蛋白質(zhì)相互作用質(zhì)譜篩選，他們發(fā)現(xiàn)HAT1是直接結(jié)合并催化PD-L1乳酸化的酶。分子對接和微量熱泳動實(shí)驗(yàn)證實(shí)，HAT1能夠以乳酰輔酶A為底物，與PD-L1特異性結(jié)合并完成乳酸化修飾。值得注意的是，HAT1主要定位于細(xì)胞質(zhì)，能夠進(jìn)入內(nèi)質(zhì)網(wǎng)腔，優(yōu)先識別已經(jīng)發(fā)生糖基化的PD-L1，而對未糖基化的PD-L1結(jié)合能力顯著減弱。進(jìn)一步的機(jī)制研究表明，K75和K178位點(diǎn)的乳酸化修飾保護(hù)PD-L1免受內(nèi)質(zhì)網(wǎng)相關(guān)降解途徑（ERAD）中E3泛素連接酶HRD1介導(dǎo)的泛素化降解，從而促進(jìn)PD-L1從內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向高爾基體的正確運(yùn)輸，最終增加PD-L1在細(xì)胞膜上的表達(dá)量。

在功能實(shí)驗(yàn)中，研究人員構(gòu)建了PD-L1乳酸化缺陷的2KR突變體（K75R/K178R）。在卵巢癌小鼠模型中，敲除HAT1或表達(dá)2KR突變體均能顯著抑制腫瘤生長和腹水形成，同時恢復(fù)CD8+ T細(xì)胞的抗腫瘤活性，表現(xiàn)為干擾素-γ、腫瘤壞死因子-α和顆粒酶B分泌增加。更重要的是，研究團(tuán)隊(duì)設(shè)計(jì)了一組靶向HAT1-PD-L1相互作用的穿膜肽，其中pep2能夠有效阻斷二者結(jié)合、降低PD-L1乳酸化水平，并在人源化小鼠模型中與抗PD-1抗體產(chǎn)生協(xié)同抗腫瘤效果。臨床樣本分析顯示，卵巢癌和腎癌患者腫瘤組織中K75和K178乳酸化水平顯著高于癌旁組織，且與PD-L1表達(dá)量、乳酸濃度以及腫瘤臨床分期呈正相關(guān)；對抗PD-1治療無響應(yīng)的患者腫瘤組織中HAT1表達(dá)水平更高。

該研究首次揭示HAT1作為乳酸轉(zhuǎn)移酶的非經(jīng)典功能，拓展了人們對蛋白質(zhì)乳酸化修飾調(diào)控網(wǎng)絡(luò)的認(rèn)識。更重要的是，它闡明了乳酸代謝與腫瘤免疫檢查點(diǎn)穩(wěn)定性之間的直接分子聯(lián)系——腫瘤微環(huán)境中的乳酸通過HAT1介導(dǎo)的PD-L1乳酸化，幫助腫瘤細(xì)胞逃避T細(xì)胞攻擊。靶向HAT1-PD-L1相互作用或直接阻斷乳酸化位點(diǎn)，有望成為逆轉(zhuǎn)免疫治療耐藥的新策略，為提高免疫檢查點(diǎn)抑制劑療效提供了潛在的聯(lián)合治療靶點(diǎn)。

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