北京
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我們知道，大腦運轉的時刻都在產生各種生物代謝垃圾，相應的，大腦也擁有一套非常高效的由腦脊液、血管周圍間隙和腦膜通路構成的清除系統。當這套系統失效，毒蛋白等代謝廢物積累，以阿爾茨海默病為代表的神經系統疾病就會發生了。
在此前的諸多研究中，我們已經通過示蹤劑等方法對這個大腦“下水道”有了一定的了解，并指出頸部淋巴結是關鍵的引流節點。
但實際上，從外部注入示蹤劑也會給大腦帶來額外的壓力，或許會改變清除系統的流體力學，不能反映真實的外流途徑。
近期，《細胞》雜志發表了來自Gladstone研究所科研團隊的論文，研究者們開發了一種非侵入性的示蹤方法，通過工程化熒光蛋白追蹤大腦廢物如何外排。令人驚訝的是，僅有很少的熒光蛋白被排到頸部淋巴結，大腦廢物其實有一個獨特的“就近原則”——根據產生的部位，優先流向臨近的腦實質邊界結構。
這是首次證明大腦清除具有空間分區結構。
這篇論文提及的邊界結構，指的是大腦實質與外界之間的解剖邊界，是腦組織與外部環境之間的“關隘”，本文中主要指的是硬腦膜、顱骨骨髓、鼻腔/篩板三個部位，以下將它們簡稱為邊界結構。
為了避免外部示蹤劑給大腦帶來的額外壓力，研究者開發了一種工程化熒光蛋白ZsGreen，使用病毒轉染使其特異性表達在小鼠的大腦神經元。這種蛋白在設計上可以被主動分泌到胞外空間，不僅能夠以游離形態存在，更可以被包裹在細胞外囊泡中，由此完美地模擬了內源性蛋白垃圾的生理狀態。
研究者對比了ZsGreen追蹤法和傳統的示蹤劑注射法，發現二者竟然差異巨大。傳統方法中，示蹤劑注入腦脊液后，會迅速涌向頸部淋巴結，此前同類研究也因此得出結論，認為頸部淋巴結是大腦排污的主要出口；但ZsGreen卻更多地積累在硬腦膜、顱骨和鼻腔等邊界結構，實際流向頸部淋巴結的比例極低。
研究者認為，這可能意味著頸部淋巴結只是“垃圾溢出”后的處理站，而非首選出口。
進一步精密標注不同腦區，研究者發現，大腦排污存在顯著的“就近原則”，即大腦廢物的流向取決于其產生地。例如，前腦產生的蛋白主要從上方的硬腦膜和顱骨排出，位于大腦深部的紋狀體產生的廢物則傾向于向底部移動，通過鼻腔等出口排出。
此外，大腦蛋白在不同出口的排泄速度并不一致，顱骨出口的排泄速度極慢，而硬腦膜和鼻腔則很快。
在邊界結構中存在豐富的免疫細胞，研究者通過測序發現，顱骨骨髓中的特異性B細胞表現出獨特的致耐受性特征，它們高表達免疫檢查點分子PD-L1以及Il10ra、Zbtb20等基因，同時下調了促炎信號，孜孜不倦地對來自大腦的蛋白抗原進行采樣、識別，確保免疫細胞將腦蛋白識別為自己，從而避免產生自身免疫性攻擊。顱骨出口的慢速流出或許正是為了給B細胞留出足夠的時間。
最后，研究者還模擬了不同疾病對大腦清除系統的影響。
在急性神經炎癥模型中，血腦屏障受損、血管滲漏增加，垃圾蛋白會直接通過破損血管進入循環，這種錯位可能導致大腦抗原無法在特定出口接受“免疫耐受教育”，從而誘發免疫失調。
在阿爾茨海默病模型中情況則截然相反，垃圾蛋白被堵塞在腦實質內無法順利排出，導致腦內滯留量顯著增加，而出口處和血液中的濃度大幅下降，這種現象與β淀粉樣蛋白的積累呈高度相關。有趣的是，雖然ZsGreen全面滯留，β淀粉樣蛋白卻在硬腦膜積累，病理蛋白或許有自己獨特的分布方式。
總的來說，研究者們通過全新的示蹤系統，首次證明大腦的清除系統具有精密的區域化管理，理解疾病如何擾亂這套系統，將會是開發針對性療法的全新突破口。
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參考資料：
[1]Chayama Y, Rao NR, Perla D, et al. Physiological brain clearance architecture revealed by neuronal protein tracing. Cell. 2026;189(1):1-19.doi:10.1016/j.cell.2026.04.048
本文作者丨代絲雨
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