mRNA 的精準轉運、定位與局部翻譯，是調控基因時空性表達的核心機制，對神經發生、突觸可塑性等關鍵生命過程至關重要。神經元是高度極化的細胞，其樹突與軸突可延伸至遠離胞體數百微米乃至 1 米以上的區域。為維持樹突發育和突觸功能，神經元進化出了一套精密的 mRNA 運輸與局部翻譯系統，在特定時間、特定位置合成所需蛋白質。這一過程主要由 RNA 結合蛋白 介 導 —— 以 STAU2 為代表的 RNA 結合蛋白，通過將 mRNA 組裝成翻譯失活的無膜核糖核蛋白顆粒（ RNP 顆粒），將其轉運至神經元特定區域，并在信號刺激下精準釋放，調控基因的時空性表達。然而， STAU2 如何將功能各異的 mRNA 包裝成具有不同性質的 RNP 顆粒？如何在長距離運輸過程中維持 mRNA 的翻譯抑制狀態？又如何精準響應突觸活動、適時釋放 mRNA 進行局部翻譯？這些核心問題長期以來缺乏清晰的分子機制解釋。

近日，復旦大學生物醫學研究院 溫文玉 研究員課題組與上海科技大學 王彤 研究員課題組合作，在 Advanced Science 在線發表了題為 Fine -Tuned Regulation of mRNA Translation and Transport by STAU2 Condensate Facilitates Neuronal Development and Plasticity 的研究論文 。 該研究揭示了 STAU2 通過液 - 液相分離（ LLPS ）形成動態凝聚體、進而對靶 mRNA 的樹突轉運與突觸活性依賴性翻譯實施精細調控的分子機制，并初步闡明了異常STAU2凝聚體在神經退行性疾病中的潛在病理作用。

STAU2 通過液 - 液相分離形成 RNP 顆粒，驅動 mRNA 樹突轉運

研究團隊首先通過公開單細胞 轉錄組 數據分析證實， STAU2 mRNA 在小鼠大腦興奮性神經元、抑制性神經元及小腦浦肯野細胞中廣泛高表達。體內免疫熒光與 體外原代海馬 神經元實驗 均觀察 到，內源 STAU2 在樹突中形成富含 RNA 的點狀顆粒結構，并可與驅動蛋白 KIF5A 直接互作， 介導靶 mRNA 沿微管的順向運輸； 敲低內源 STAU2 則顯著降低樹突 RNA 顆粒的移動性和遠端分布比例。進一步研究發現， STAU2 的 RBD2 結構域是 介 導相分離的核心結構域，突變其中四個高度保守的酪氨酸殘基（ 4YA 或 4YE ），可在不影響 RNA 結合能力的前提下嚴重削弱其相分離能力。靶 mRNA （如 RGS4 、 CaMKII α mRNA ）的招募會顯著增強 STAU2 的相分離，并隨 RNA 濃度增加驅動凝聚體從動態液 相 轉變為低流動性的凝膠 相 —— 這種液 - 凝膠相變能有效保護內部 mRNA 免受降解，同時抑制翻譯，且該抑制效應依賴于 STAU2 的相分離能力。

STAU2 相分離水平須精確調控，失衡將損害樹突發育與突觸可塑性

研究團隊進一步發現， STAU2 相分離水平必須維持在精確范圍內：相分離不足導致 RNP 顆粒組裝失敗，靶 mRNA 無法有效運輸至樹突遠端；而 STAU2 過表達引起的相分離過度則形成移動性顯著降低的過大 RNP 顆粒，同樣阻礙 mRNA 的長距離運輸。這種運輸障礙最終導致樹突伸長受阻、分支過度增加，嚴重影響神經元的正常發育。在突觸可塑性層面，研究利用 SunTag 翻譯報告系統揭示， CaMKII 、 RGS4 等突觸相關蛋白的局部翻譯依賴于突觸活動下 STAU2 凝聚體的動態重塑：突觸活動增強（ +Bicuculline 處理）會分散樹突中的 STAU2 凝聚體并促其向突觸募集，解除翻譯抑制，促進突觸蛋白合成，樹突棘增大；突觸活動沉默（ +TTX 處理）則使凝聚體增大、翻譯抑制增強，樹突棘減小。 STAU2 過表達 或敲低均 會破壞這種雙向調控能力，導致突觸可塑性異常。

STAU2 凝聚體異常與神經退行性疾病的潛在關聯

RNA 結合蛋白的異常相分離與神經退行性疾病密切相關。 該 研究進一步初步探索了 STAU2 的潛在病理作用：在 4 月齡 5×FAD 阿爾茨海默癥模型小鼠的皮層和海馬神經元中， STAU2 蛋白水平顯著升高，并在胞體和樹突中形成病理性聚集體； STAU2 表達水平與 APP 蛋白呈強正相關，提示 STAU2 凝聚體的異常轉變可能是阿爾茨海默癥等神經退行性疾病的潛在病理特征。

該研究建立了 STAU2 相分離與神經元 mRNA 運輸、翻譯調控之間的分子聯系，系統闡明了 STAU2 凝聚體通過動態相分離精細調控靶 mRNA 命運的機制：凝聚體驅動 RNP 顆粒沿微管向樹突遠端轉運； RNA 招募引發液 - 膠相轉變，在轉運過程中穩定 mRNA 并維持翻譯停滯；突觸活動雙向重塑凝聚體，門控局部翻譯與突觸可塑性。這項工作不僅深化了我們對神經元 mRNA 調控網絡的理解，也為神經退行性疾病的病理機制研究提供了新視角。

該研究由復旦大學生物醫學研究院溫文玉研究員課題組與上海科技大學王彤研究員課題組合作完成。復旦大學已畢業博士生黃仕敬、趙睿倩，上海科技大學助理研究員儲元 元 為本文共同第一作者；溫文玉研究員和王彤研究員為共同通訊作者。

原文鏈接：https://advanced.onlinelibrary.wiley.com/doi/10.1002/advs.202600044

制版人： 十一

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