人上了年紀后，但凡經(jīng)歷一場大病，身體就很難再恢復(fù)到從前的狀態(tài)，體質(zhì)變差，甚至老得也更快了。為什么一次生病會留下這么多“后遺癥”？

答案其實就和血細胞的“老祖宗”——造血干細胞（HSC）密切相關(guān)。

《Nature》上的一項最新研究揭開了其中奧秘：嚴重的炎癥并不會隨著病愈徹底消失，反而會在HSC中留下長久印記，潛移默化地加速衰老

一場炎癥過后，有些HSC決定“躺平”

先認識下今天的主角：HSC。所有血細胞都由它分化而來，它平時很“佛系”，輕易不分裂。因為分裂越多越容易出錯，可能加速衰老或增加血液疾病風險。

但有一種情況會喚醒它們：遭遇嚴重感染等炎癥刺激時。此時HSC會緊急生產(chǎn)更多白細胞進行防御。問題是，炎癥退去，這場對抗會給HSC留下什么？

為了找到答案，研究人員將人HSC移植到小鼠體內(nèi)，用炎癥物質(zhì)重復(fù)刺激模擬嚴重感染，之后讓機體自然恢復(fù)。最終發(fā)現(xiàn)，HSC分成了截然不同的兩撥。

圖注：兩個不同的HSC亞群。

絕大多數(shù)HSC（HSC-I）不會被刻下炎癥記憶，始終維持原本的生理狀態(tài)。但有一小撥卻完全變了，基因活性、染色質(zhì)結(jié)構(gòu)都留下了明顯的炎癥痕跡。即使炎癥早已消退，這些痕跡依然穩(wěn)定存在。研究人員把這撥細胞命名為HSC-iM，也就是炎癥記憶造血干細胞。

HSC-iM牢牢記住了“這里發(fā)生過炎癥”這件事，行為也發(fā)生了改變：靜息性增強，更安靜、更不愿意分裂，產(chǎn)出的血細胞也少了很多。

圖注：HSC-iM（圖中標注為HSC-II）的靜止性評分更高；炎癥信號通路活性升高，證明它們確實記住了炎癥經(jīng)歷。

可以說，這是一種帶著代價的保護。HSC-iM主動進入休眠，通過“躺平”來守護整個干細胞池的長期穩(wěn)定和健康，犧牲局部以保全大局。但代價是，整個血液系統(tǒng)的即時生產(chǎn)力下降了。

圖注：HSC“躺平”的代價：血液系統(tǒng)生產(chǎn)力下降（TNF和LPS是兩種模擬嚴重感染的炎癥刺激物）。

實驗還發(fā)現(xiàn)，這種炎癥記憶與記憶T細胞的分子機制高度相似。兩者開放的染色質(zhì)區(qū)域，都會富集AP-1等轉(zhuǎn)錄因子。這意味著，從HSC到免疫細胞，可能共享同一套應(yīng)激記憶機制。

所以，身體確實會記住炎癥，不是心理作用，而是刻在干細胞里的、真實存在的分子痕跡。這種炎癥記憶不斷累積，逐步削弱干細胞的功能，并可能助推衰老。

實驗室的發(fā)現(xiàn)，真實世界也有“實錘”

只在小鼠身上還不夠。研究人員用實驗室里鑒定出的HSC-iM分子特征，去“掃描”多個真實世界的人體樣本。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，HSC-iM不是人造現(xiàn)象，它真實地存在于人體中，而且在特定人群里格外活躍。

1.新冠康復(fù)者

ICU出院2-4個月的新冠患者體內(nèi)，HSC中顯著富集了HSC-iM的分子特征，而且富集程度在所有測試的上千個基因特征中排名第一。這或許能解釋，為什么很多長新冠患者長期感到疲勞、容易生病，他們的HSC可能還沒從應(yīng)激記憶中緩過來。

圖注：重癥新冠康復(fù)者（ICU-COVID）的HSC中，HSC-iM的染色質(zhì)特征和基因表達特征均顯著高于對照組。

2.中老年群體

40-60歲的中年人、60-90歲的老年人，其HSC中HSC-iM分子特征的富集程度高于18-40歲的年輕人。這意味著，一生中經(jīng)歷的每次嚴重感染，都被HSC“記賬”了。年齡越大，賬本越厚。

圖注：年齡越大，干細胞的“炎癥賬本”越厚（NES均為正數(shù)，表示HSC-iM特征隨年齡增長而累積）。

3.鐮狀細胞病（SCD）

這是一種遺傳性貧血病，患者從兒童期開始就處于反復(fù)溶血、慢性炎癥的狀態(tài)。研究發(fā)現(xiàn)，患者的HSC同樣高度富集HSC-iM。看來這不只是老年問題，只要是長期反復(fù)的炎癥刺激，就極易刻下長久印記。

三類人群，一個共同點：反復(fù)或持續(xù)的炎癥刺激。那么這些記憶到底是好是壞？

當HSC-iM記憶遇上基因突變：一場危險的合謀

一方面，HSC-iM主動“躺平”，減少分裂，是在維護干細胞池的長期穩(wěn)定，算是好事。但另一方面，當這種記憶過度累積，或者遇上基因突變，事情就可能變味兒了。

有一種與衰老、炎癥密切相關(guān)的血液現(xiàn)象，叫做克隆性造血（CH）——多由HSC中的某些基因（如DNMT3A、TET2）發(fā)生突變驅(qū)動，還會提高白血病和心血管病的風險。

如果這種突變恰好發(fā)生在有炎癥記憶的HSC-iM上，兩者就會合謀，造成更嚴重的后果。原本安靜的HSC-iM被突變激活，分化出大量的促炎髓系細胞，使攜帶突變的克隆獲得競爭優(yōu)勢，更容易擴增。這也解釋了為什么CH會擴大，以及為什么CH往往伴有慢性炎癥。

圖注：炎癥記憶型HSC-iM原本偏靜息，攜帶克隆突變后會加速分化。

更關(guān)鍵的是，HSC-iM的炎癥記憶還會傳給后代。從HSC-iM分化出來的成熟免疫細胞（如單核細胞），會繼承親本的炎癥程序，從而影響整個免疫系統(tǒng)的行為方式。

圖注： 隨著HSC逐級分化成熟，HSC-iM攜帶的炎癥記憶會一路向下傳遞。

最后，研究人員還發(fā)現(xiàn)在年輕個體中，血細胞高表達HSC-iM程序的人，全因死亡風險評分更高。雖然只是統(tǒng)計學關(guān)聯(lián)，但也提示我們：過去積累的炎癥記憶，真的有可能影響未來的健康結(jié)局。

圖注:年輕個體HSC-iM炎癥記憶水平與全因死亡風險評分（IRS）顯著相關(guān)。

小結(jié)

總之，這項研究告訴我們：每一次嚴重感染，都不是“好了就沒事了”，可能都在HSC中不斷累積傷害印記，從而影響健康與衰老。

當然，這項研究也有局限性。在真實人體內(nèi)，炎癥記憶能持續(xù)多久、累積到什么程度才算真正危險，仍需更大規(guī)模的人群研究來證實。此外，目前還無法通過簡單的抽血檢測自己體內(nèi)的HSC-iM水平。

但換個角度，過去總說基因突變導(dǎo)致疾病，但有可能炎癥歷史才是幕后推手。如果沒有“炎癥記憶”這片“土壤”，某些突變可能根本沒機會興風作浪。

[本文的名稱是《Human haematopoietic stem cells remember inflammatory stress》，發(fā)表于《Nature》期刊，通訊作者是多倫多大學的謝志娟。第一作者是多倫多大學的Andy G. X. Zeng、Murtaza S. Nagree，牛津大學的Niels Asger Jakobsen。本研究資助來源:加拿大健康研究所RN380110-409786、加拿大渥太華國際發(fā)展研究中心、加拿大癌癥協(xié)會703212等。]

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參考文獻