目前已有研究發現PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常激活與乳腺癌，尤其是HR+乳腺癌發生發展密切相關，并可導致內分泌治療、CDK4/6抑制劑等治療耐藥1。作為該通路的中心節點，AKT在這一過程中發揮著重要作用。在此背景下，AKT抑制劑的研發與應用正如火如荼地進行中，或將為PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常激活的HR+/HER2-晚期乳腺癌提供靶向選擇，為患者帶來治療新希望。基于此，本篇文章將詳細闡述PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常激活在HR+/HER2-乳腺癌發生發展與治療耐藥中的作用機制，以及AKT抑制劑在該領域的研發現狀，探索其未來發展前景。

PIK3CA/AKT1/PTEN通路的作用機制

AKT（又稱蛋白激酶，PKB）是一種絲氨酸/蘇氨酸激酶，是PIK3CA/AKT1/PTEN信號通路的核心因子，在調控細胞增殖、細胞存活及細胞代謝過程中發揮關鍵作用2。AKT家族包含三種具有高度的序列同源性的亞型，分別為AKT1、AKT2、AKT32。其中，AKT1和AKT2廣泛分布于全身，而AKT3主要在神經細胞中表達2。既往研究發現，AKT過度激活與乳腺癌、卵巢癌、胰腺癌和前列腺癌等腫瘤的發生相關2。具體而言，在癌細胞中，AKT1參與細胞增殖與生長，促進腫瘤形成并抑制細胞凋亡；而AKT2則調控細胞骨架動態變化，增強腫瘤的侵襲性和轉移能力；AKT3過度活化在腫瘤中的作用目前仍存在爭議，不過現有研究推測其可能會促進細胞增殖2。

在生理狀態下，AKT的激活源于細胞膜上磷脂酰肌醇三磷酸（PIP3）的產生3。當上游受體酪氨酸激酶（RTKs）被激活后，PI3K將PIP2轉化為PIP3，后者將AKT和PDK1招募至質膜。AKT在PDK1介導的Thr308位點和mTORC2介導的Ser473位點發生雙重磷酸化后完全激活3。激活后的AKT可磷酸化一系列下游底物，包括TSC2、GSK3β和FOXO轉錄因子，從而促進細胞周期的推進并抑制促凋亡蛋白的表達3。此外，PTEN亦是PIK3CA/AKT1/PTEN通路重要的負向調控因子，它能夠將PIP3去磷酸化為PIP2，從而阻斷AKT的激活1。

圖1PIK3CA/AKT1/PTEN通路作用機制3

PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常激活在HR+/HER2-乳腺癌中的作用

在乳腺癌病理環境，尤其是HR+/HER2-乳腺癌中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常激活的比例尤為突出，約50%的患者表現出該通路的異常4。具體而言，PIK3CA突變可引起PIP3持續生成，致使PIK3CA/AKT1/PTEN通路過度激活5；PTEN功能缺失會抑制其對這一通路的負向調控作用2；而AKT1突變可導致PIK3CA/AKT1/PTEN通路過度激活，進而抑制細胞凋亡、使細胞生長失控。同時，激活的AKT能夠直接磷酸化雌激素受體α（ERα）的Ser167位點，從而不依賴配體地激活ERα介導的轉錄過程，使腫瘤細胞在缺乏雌激素的情況下依然能夠維持生長3，這也是導致乳腺癌內分泌治療耐藥的機制之一。而在CDK4/6抑制劑單藥獲得性耐藥模型中，亦觀察到pAKTS473、pAKTT308和P70S6K的上調，以及PTEN的下調1。這些結果均提示PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變與腫瘤發生發展，內分泌治療、CDK4/6抑制劑治療耐藥密切相關。

值得注意的是，在中國HR+/HER2-乳腺癌患者中，PIK3CA/AKT1/PTEN通路異常具有普遍性，其中約33%～45.2%的患者存在PIK3CA基因改變，約7.7%的患者存在AKT1改變，PTEN改變比例甚至高達15.4%6-7。鑒于PIK3CA/AKT1/PTEN通路在HR+/HER2-乳腺癌發生發展與治療耐藥中的關鍵地位，開發高效、特異的AKT抑制劑已成為乳腺癌研究的熱點。

HR+/HER2-乳腺癌領域AKT抑制劑的研發現狀

目前在研的AKT抑制劑主要分為兩類：ATP競爭型抑制劑（如卡匹色替、Ipatasertib）和AKT變構型抑制劑（如MK-2206）3。

卡匹色替：卡匹色替是一種口服的ATP競爭型泛AKT抑制劑。卡匹色替關鍵Ⅲ期臨床試驗CAPItello-291研究納入了芳香化酶抑制劑治療期間或治療后出現復發或疾病進展的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者，患者按1:1比例隨機分配分別接受卡匹色替聯合氟維司群治療或安慰劑聯合氟維司群治療4。結果顯示，卡匹色替聯合氟維司群較氟維司群單藥治療PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者（其中69.1%的患者既往接受過CDK4/6抑制劑治療），中位無進展生存期（PFS）顯著延長4.2個月（7.3 vs. 3.1個月，P＜0.001），降低50%的疾病進展風險（HR=0.5）4。同時，亞組分析結果顯示，在未接受過化療且伴有PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，無論是晚期一線、二線CDK4/6抑制劑經治的患者，卡匹色替聯合氟維司群均能為其帶來一致PFS獲益8。安全性方面，卡匹色替與氟維司群聯合治療耐受性良好，在各個亞組中的安全性特征與總體人群基本一致8。目前卡匹色替聯合氟維司群已在中國獲批相關適應證，并被納入國家醫保目錄。

Ipatasertib：另一種ATP競爭型抑制劑。在PIK3CA/AKT1/PTEN改變的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Ipatasertib聯合紫杉醇組與單用紫杉醇組的中位PFS均為9.3個月，Ipatasertib聯合治療方案未顯示出療效獲益3。目前，關于Ipatasertib聯合內分泌治療的Ⅲ期試驗正在進行，以期在不同的組合方案中尋找突破3。

MK-2206：作為變構型AKT抑制劑，MK-2206在HR+/HER2-乳腺癌患者的Ⅰ期試驗中觀察到了初步活性3。但在新輔助治療試驗（如I-SPY2）中，其在HR+早期乳腺癌患者中的病理完全緩解（pCR）率提升并不顯著，且由于較為嚴重的皮膚毒性，其進一步研發受到了限制3。

總結與展望

綜上所述，PIK3CA/AKT1/PTEN通路的異常激活可導致HR+/HER2-乳腺癌的發生發展及治療耐藥。隨著醫學技術水平的發展，AKT抑制劑的研發取得了重要突破，其中卡匹色替聯合氟維司群因其在關鍵Ⅲ期臨床試驗中對PIK3CA/AKT1/PTEN改變HR+/HER2-晚期乳腺癌人群的顯著療效與良好耐受性，已在中國獲批應用。展望未來，隨著對PIK3CA/AKT1/PTEN通路復雜調控網絡及耐藥機制的深入理解，臨床研究將進一步探索AKT抑制劑的優化聯合治療策略，并尋求更精準的生物標志物以篩選優勢人群，為HR+/HER2-晚期乳腺癌患者帶來更豐富的精準治療選擇與長期生存希望。

參考資料

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7. Tao ZH, et al Front Oncol.2020 Jun 30:10:1023.

8. Hope S Rugo, et al. 2025 ESMO 526P.

審批編號：CN-184950

有效期至：2027-05-28

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撰寫：Phoebe

審校：Ninian

排版：Atai

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