2026年，《Nature Reviews Drug Discovery》刊發重磅綜述，系統性梳理并總結了激動性抗體領域的突破性研究進展。相較于臨床應用成熟的阻斷性抗體，激動性抗體可通過激活受體信號通路精準調控免疫應答，在腫瘤治療與自身免疫性疾病領域展現出廣闊的應用前景。伴隨分子機制研究的持續深入，這一曾因臨床成功率低、安全性爭議大而發展受限的賽道，正式告別傳統經驗試錯模式，邁入精準理性設計的全新發展階段。

本文基于該頂級綜述核心內容，深度拆解三大受體家族的激動作用機制、全球臨床研發現狀與核心技術壁壘，預判行業未來發展趨勢，為生物醫藥研發人員、產業從業者及行業投資者提供專業、系統的行業參考。

一、激動性抗體：從歷史困境到機制突破

抗體藥物是現代生物醫藥產業的核心支柱，目前全球獲批上市抗體藥物已超200款。但在龐大的抗體產業體系中，激動性抗體的研發難度遠高于常規阻斷性抗體。阻斷性抗體僅需通過空間位阻效應阻隔配體與靶點結合，即可實現治療效果；而激動性抗體需要精準復刻天然配體的生物學功能，靶向激活特異性受體信號通路，對分子結構、結合模式、作用精度的要求極高，研發門檻呈指數級提升。

過去三十年間，全球大量激動性抗體項目推進至臨床階段，但整體轉化率極低，多數項目折戟臨床。其中2006年抗CD28超激動劑TGN1412的首次人體臨床試驗事故最為典型，6名健康志愿者出現重度細胞因子風暴及危及生命的不良反應，成為激動性抗體研發史上的標志性安全事件，也充分暴露了早期行業對其作用機制、毒性機制認知的嚴重短板。

近年來，伴隨結構生物學、免疫學及抗體工程技術的迭代升級，科研人員突破性發現，不同受體家族的激動激活機制存在本質性差異，徹底打破了傳統研發誤區，為激動性抗體的合理化、精準化設計筑牢了核心理論基礎。

圖1 | 激動性抗體研發關鍵里程碑時間線

二、三大受體家族的激動機制與設計原則2.1 腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族：局部聚集是核心

腫瘤壞死因子受體（TNFR）超家族是目前研究最透徹、臨床管線布局最豐富的激動性抗體靶點家族，核心包含CD40、4-1BB、OX40等經典免疫共刺激受體，是抗腫瘤免疫激活的核心靶點。天然TNFR配體為同源三聚體結構，依靠誘導受體三聚化啟動下游信號傳導。但常規IgG抗體為二價結構，無法直接模擬天然三聚體配體的激活模式，其激動活性完全依賴于**受體局部聚集效應**。

圖2 | 天然配體與抗體誘導的受體信號傳導機制對比

多項前沿研究總結，TNFR激動性抗體的激活效果受五大核心因素精準調控，直接決定抗體活性與成藥性：

圖3 | 影響 TNFR 激動性抗體活性的核心因素

表位位置：不同TNFR亞型的最優結合表位存在顯著差異，是決定激動活性的核心前提。CD40、4-1BB的強效激動劑多靶向膜遠端CRD1結構域，而OX40的高活性激動劑則優先結合膜近端CRD4結構域，表位匹配度直接決定受體激活效率。

親和力特性：顛覆傳統高親和力抗體優選的研發認知，低親和力抗體反而具備更強的TNFR激動活性。核心機制為低親和力抗體可通過“結合-釋放-再結合”的動態循環，持續招募周邊受體，形成更大規模的受體信號簇，高效啟動下游通路。

Fab-Fab相互作用：部分抗體輕鏈CDRL2區域存在特異性自締合序列，可通過分子間Fab-Fab自主相互作用，進一步強化受體聚集效果。基于該機制改造的“i形”緊湊型抗體，可擺脫對Fc片段的依賴，獨立實現高效受體激動效果。

FcγR結合效應：絕大多數TNFR激動性抗體的功能激活，依賴于與抑制性受體FcγRIIB的反式結合作用。FcγRIIB可將抗體錨定在相鄰細胞表面，被動驅動靶受體局部富集，為信號傳導提供結構基礎。

抗體同種型選擇：人IgG2同種型具備獨特的鉸鏈區結構，可通過可控的二硫鍵重排形成高剛性構象，能夠不依賴FcγR結合，獨立發揮強效受體激動作用，是TNFR激動劑的優選同種型之一。

2.2 免疫受體：磷酸酶排斥模型顛覆認知

免疫受體家族包含TCR、CD28、PD-1、BTLA等近100個功能亞型，是調控機體免疫應答的核心體系，其激活機制長期是免疫學領域的研究難點。本次綜述明確顛覆性結論：這類免疫受體的激活遵循動力學-分離模型，完全不依賴傳統認知的受體聚集機制。

該模型核心機制清晰：免疫受體的磷酸化穩態，由膜表面Src家族激活激酶與CD45等受體型蛋白酪氨酸磷酸酶（RPTPs）動態制衡調控。當抗體特異性結合受體、拉近細胞間隙形成緊密接觸區時，體積龐大的CD45磷酸酶會被物理性排斥出接觸區域，打破原有磷酸化平衡，提升局部激酶活性占比，最終觸發受體磷酸化與下游信號激活。

圖4 | 支持免疫受體磷酸酶排斥機制的關鍵實驗證據

這一全新機制徹底重構了免疫受體激動劑的研發邏輯，形成三大核心設計原則：

• 表位位置決定激活效率：靶向膜近端表位的抗體可形成更狹窄的細胞間隙，對CD45磷酸酶的排斥效果更顯著，受體激動活性遠優于膜遠端表位抗體，是高效激動劑的核心篩選標準。

• 單價抗體可實現高效激動：實驗證實，單臂單價PD-1抗體與傳統二價抗體的受體激動活性基本持平，徹底推翻了“受體聚集是激活前提”的傳統假說，為新型單價激動劑設計提供理論支撐。

• 傳統阻斷抗體存在潛在激動活性：臨床主流的PD-1阻斷抗體帕博利珠單抗、納武利尤單抗，在特定微環境與給藥條件下可表現出微弱激動效應，該發現為抗體藥物的安全性評估、適應癥拓展及副作用管控提供了全新考量維度。

細胞因子受體主要通過配體誘導的亞基二聚化，啟動JAK-STAT經典信號通路，調控免疫細胞增殖、分化與功能活化。從理論層面而言，二價抗體可模擬天然配體誘導受體二聚化，但傳統IgG抗體的抗原結合臂間距偏大，難以精準復刻天然配體的最優空間構象，導致激動效率不足、信號偏差等問題。

研究證實，細胞因子受體的下游信號輸出，對受體二聚體的空間幾何形態、亞基間距、結合取向高度敏感，微小結構差異即可引發完全不同的生物學效應。因此，行業主流研發思路聚焦于緊湊型工程化抗體格式，包括串聯納米抗體、雙特異性scFv、i形受限抗體等。這類新型抗體可精準調控受體亞基的空間排布，實現偏向性信號激活，有效拆解天然細胞因子的多重混雜效應，實現精準靶向調控。

三、全球臨床開發現狀與突破3.1 TNFR 激動劑：瘤內注射與雙特異性帶來希望

目前全球已有超80款TNFR激動性抗體推進至各階段臨床試驗，但暫無任何一款藥物獲得FDA獲批上市。早期全身性給藥的TNFR激動劑普遍陷入研發困境，始終無法突破“療效不足則無效、劑量提升則毒性超標”的核心矛盾，成藥難度極大。

隨著給藥策略與抗體工程技術優化，該賽道迎來突破性轉機。瘤內靶向給藥的CD40激動劑2141-V11展現出優異的臨床潛力，該抗體經結構優化，特異性提升對FcγRIIB的結合親和力。臨床數據顯示，在12例晚期轉移性癌癥患者中，實現6例腫瘤病灶縮小，包含2例完全緩解，且全身毒性可控，安全性顯著優于傳統全身性給藥方案。

與此同時，雙特異性抗體成為破解TNFR激動劑毒性難題的核心技術路徑。通過同時靶向腫瘤相關抗原（TAA）與TNFR受體，可將免疫激活效應精準限定在腫瘤微環境內，規避全身免疫過度激活風險，在保障強效抗腫瘤活性的同時，大幅提升藥物安全性，是下一代TNFR激動劑的核心研發方向。

3.2 免疫受體激動劑：自身免疫病領域率先突圍

相較于腫瘤治療方向的困境，免疫受體激動劑在自身免疫性疾病領域率先實現臨床突破，成為賽道首個落地的細分方向。2022年，抗CD3抗體替普利珠單抗（teplizumab）獲FDA批準上市，用于延緩1型糖尿病的發病進程，也是全球首款獲批的免疫受體激動性抗體，正式驗證了該類藥物的臨床價值。

當前賽道熱度最高的PD-1激動劑，在自身免疫病治療中展現出良好潛力。禮來佩雷利單抗、AnaptysBio羅斯利單抗均在類風濕性關節炎II期臨床試驗中達到主要療效終點。但目前行業仍存在核心爭議：該類藥物的臨床獲益，究竟源于PD-1受體激活介導的免疫抑制效應，還是Fc段依賴的致病性T細胞耗竭作用，仍需更多機制研究與臨床數據驗證。

3.3 細胞因子受體激動劑：抗體尚未進入臨床

目前，細胞因子受體激動劑仍處于臨床前研發階段，暫無抗體類藥物推進至臨床試驗。相較之下，基于天然結構改造的工程化細胞因子研發進度更快，多款候選藥物已進入腫瘤、自身免疫病臨床試驗階段，為后續抗體類激動劑的研發提供了充足的理論與臨床參考。

四、未來展望與挑戰

整體而言，激動性抗體賽道正迎來機制突破后的關鍵轉折期，清晰的分子激活機制，為下一代精準化、低毒化、高活性激動劑的設計研發提供了明確的技術路線。未來行業將圍繞四大核心方向持續突破：

精準理性設計替代傳統隨機篩選：基于不同受體的專屬激活機制，針對性定制抗體表位、親和力、Fc同種型與分子空間結構，實現“一靶點一方案”的精準研發，大幅提升成藥率。

多特異性設計實現組織精準遞送：依托雙特異性、多特異性抗體技術，實現受體激動效應的細胞、組織特異性靶向，從源頭規避全身毒性，解決行業核心痛點。

挖掘全新靶點拓展治療邊界：免疫受體家族仍有近百個未被深度開發的功能受體，具備巨大的靶向治療潛力，是未來賽道創新突破的核心增量。

搭建機制導向的安全評價體系：摒棄傳統經驗性安全性評估模式，基于抗體激活機制建立精準的臨床前風險預判體系，杜絕TGN1412式重大安全事故重演。

伴隨抗體工程、結構生物學、免疫機制研究的持續迭代，激動性抗體賽道將在未來5-10年迎來成果集中落地期。有望接續PD-1/PD-L1免疫治療，成為腫瘤、自身免疫性疾病領域的新一代核心治療手段，填補現有臨床治療空白，為難治性疾病患者提供全新治療方案。

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