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鐵死亡是一種鐵依賴性的、由脂質(zhì)過氧化驅(qū)動(dòng)的程序性細(xì)胞死亡方式，它的調(diào)控方向因疾病而異。

在腫瘤中，癌細(xì)胞通過逃避鐵死亡而獲得生存優(yōu)勢，因此促進(jìn)鐵死亡成為潛在的治療策略；而在缺血再灌注損傷中，過度的鐵死亡反而加劇組織破壞，因此抑制鐵死亡才是保護(hù)器官的關(guān)鍵。

然而，無論是要“激活”還是“剎車”，前提是我們必須找到調(diào)控鐵死亡的核心開關(guān)。

今日發(fā)表在頂刊《自然》的最新論文揭示，精胺是人體天然亞鐵螯合劑。

中山大學(xué)李雋、宋立兵與美國西南醫(yī)學(xué)中心唐道林、法國巴黎城市大學(xué)Guido Kroemer團(tuán)隊(duì)合作發(fā)現(xiàn)，肝細(xì)胞癌變后上調(diào)關(guān)鍵酶ALDH18A1的表達(dá)，驅(qū)動(dòng)精胺大量合成，通過螯合鐵離子抑制鐵死亡，幫助腫瘤細(xì)胞規(guī)避程序性死亡、持續(xù)進(jìn)展。抑制ALDH18A1的活性，可以拆解肝癌細(xì)胞的“防彈衣”，抑制小鼠肝癌進(jìn)展。

研究團(tuán)隊(duì)還在缺血再灌注損傷中反向驗(yàn)證了精胺的組織保護(hù)作用，腹腔注射精胺可通過抑制鐵死亡減輕小鼠器官損傷。

過往科研聚焦各類蛋白靶點(diǎn)來防控鐵死亡，比如經(jīng)典的谷胱甘肽過氧化物酶GPX4和鐵死亡抑制蛋白1（FSP1），卻很少留意體內(nèi)自身天然小分子。

這項(xiàng)研究中，研究團(tuán)隊(duì)首先利用兩種肝癌小鼠模型觀察到，肝癌早期組織亞鐵、脂質(zhì)過氧化物顯著升高，到了晚期二者反而回落，提示腫瘤細(xì)胞可通過某種內(nèi)源機(jī)制抑制鐵死亡。結(jié)合非靶向代謝組篩選，多組小鼠癌變組織與人肝癌樣本中精胺含量顯著上調(diào)，多胺合成通路成為差異最顯著的代謝途徑。

為厘清多胺對(duì)鐵死亡的調(diào)控作用，研究人員體外構(gòu)建肝癌原代細(xì)胞與多種腫瘤細(xì)胞模型，分別補(bǔ)充腐胺、亞精胺、精胺三類多胺，并聯(lián)用鐵死亡誘導(dǎo)劑Erastin、RSL3。結(jié)果顯示，僅精胺可明顯降低胞內(nèi)脂質(zhì)活性氧，阻斷鐵死亡發(fā)生。

那么精胺是如何做到的？研究者發(fā)現(xiàn)，它并不影響GPX4等經(jīng)典通路蛋白，也不改變“抗氧化衛(wèi)士”谷胱甘肽的水平。當(dāng)用熒光探針觀察細(xì)胞內(nèi)亞鐵離子時(shí)，精胺的“絕活”顯現(xiàn)了：它能夠顯著降低細(xì)胞內(nèi)游離的亞鐵離子水平，而不影響總鐵含量。通過等溫滴定量熱法、拉曼光譜、核磁共振等多種技術(shù)，研究者證實(shí)精胺能夠直接與Fe2?形成穩(wěn)定的螯合物，結(jié)合常數(shù)與臨床鐵螯合劑DFO相當(dāng)。

精胺，就是細(xì)胞自帶的鐵離子“捕手”。

隨后團(tuán)隊(duì)聚焦精胺合成源頭。通過氮-15標(biāo)記的谷氨酰胺示蹤，研究者發(fā)現(xiàn)了一條非經(jīng)典代謝捷徑。在肝癌細(xì)胞中，ALDH18A1酶將谷氨酰胺來源的谷氨酸轉(zhuǎn)化為脯氨酸中間體，同時(shí)“順手”生成了鳥氨酸，從而為精胺合成提供了原料。

這一通路在肝癌組織中高度活躍，且ALDH18A1高表達(dá)與患者不良預(yù)后密切相關(guān)。

在體內(nèi)功能驗(yàn)證中，敲除肝細(xì)胞ALDH18A1基因，或使用ALDH18A1的小分子抑制劑YG1702干預(yù)后，小鼠肝臟精胺耗竭、鐵死亡大幅激活，肝癌發(fā)生率顯著下降，補(bǔ)充外源精胺或鐵死亡抑制劑Lip-1可逆轉(zhuǎn)該抑瘤效果。

而在肝、腸、腎缺血再灌注小鼠模型中，術(shù)前腹腔注射精胺能夠螯合組織游離Fe2?、抑制脂質(zhì)過氧化，有效減輕多臟器病理損傷與功能紊亂。

這項(xiàng)研究首次定義精胺為一種內(nèi)源性小分子鐵螯合劑，將多胺代謝與鐵死亡直接相連。細(xì)胞通過內(nèi)源代謝物緩沖游離鐵，可能是一種保守的應(yīng)激適應(yīng)機(jī)制。

從臨床轉(zhuǎn)化角度來看，ALDH18A1可作為肝癌靶向新藥靶點(diǎn)，抑制劑YG1702具備肝癌化學(xué)預(yù)防潛力，不過仍需探索 精胺在腫瘤微環(huán)境中對(duì)免疫細(xì)胞的調(diào)控作用。另一方面， 精胺則有望開發(fā)成缺血再灌注損傷保護(hù)藥物。

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參考資料：

[1]Li, M., Yu, X., Ouyang, S. et al. Spermine is an endogenous iron chelator that inhibits ferroptosis. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10597-2

本文作者丨張艾迪