導讀

CD133作為經典癌癥干細胞（CSC）標志物，既往研究多聚焦三陰性乳腺癌，證實其與治療耐藥、不良預后相關；但其在臨床常見的ER陽性/HER2陰性（ER+/HER2-）乳腺癌中的分子特征、生物學功能及臨床價值仍不明確。一項發表在《Breast Cancer Research And Treatment》的研究基于大規模公共數據庫隊列，采用生物信息學與臨床表型整合分析策略，系統探索CD133表達在ER+/HER2-乳腺癌中的細胞定位、分子通路關聯、增殖與DNA修復活性、免疫微環境特征，及其對新輔助化療療效和長期生存的影響，旨在明確CD133作為該亞型預后與療效預測標志物的可行性，為精準診療提供新依據。本文將對該項研究進行解讀，以饗讀者。

研究方法

1.研究隊列與數據來源

該研究納入癌癥基因組圖譜（TCGA，n=1065）和乳腺癌分子分類國際聯盟（METABRIC，n=1904）中的乳腺癌轉錄組與臨床信息隊列，聚焦ER+/HER2-亞型進行核心分析。同時納入GSE25066、GSE20194、GSE32646三個新輔助化療隊列，評估CD133與病理完全緩解（pCR）的關聯；單細胞測序隊列SCP1039、SCP1106用于明確CD133在腫瘤微環境中的細胞來源。

2. 基因表達分組與功能富集分析

以CD133表達中位數為截斷值，將各隊列分為高表達組與低表達組。采用基因集富集分析（GSEA）評估干性通路、增殖、DNA修復、炎癥及免疫相關通路富集程度，以標準化富集分數（NES）與錯誤發現率（FDR<0.25）判定統計學意義。

3. 細胞組分與免疫微環境分析

使用xCell算法解析腫瘤微環境中免疫細胞浸潤豐度；引用已發表的免疫評分，包括淋巴細胞浸潤、TGF-β反應、TCR豐度、細胞殺傷活性等指標，評估CD133與免疫微環境的關聯。

4. 臨床結局分析

該研究主要終點為無病生存期（DFS）和總生存期（OS），采用Kaplan-Meier曲線與log-rank檢驗進行生存分析；新輔助化療療效以pCR率為評價指標，組間比較采用卡方檢驗，P<0.05為差異具有統計學意義。

研究結果

1. CD133主要在上皮細胞中表達

單細胞測序結果顯示，在SCP1039和SCP1106兩個獨立的單細胞測序隊列中，乳腺癌細胞起源的上皮細胞在腫瘤微環境（TME）中主要表達CD133（p<0.001）。由于實體腫瘤中的上皮細胞幾乎均為癌細胞，SCP1039中“正常”上皮細胞的CD133高表達可能代表增殖較少的癌細胞。

2. CD133高表達與經典CSC標志物及干性通路相關

在TCGA和METABRIC兩個隊列中，CD133高表達腫瘤均顯著高表達其他CSC相關基因：CD24、NOTCH1、DLL1、ALDH1A1（均p<0.001）。此外，GSEA分析顯示，CD133高表達腫瘤顯著富集了WNT/β-catenin、Hedgehog和Notch信號通路。這些結果從基因表達層面確認了在ER+/HER2-乳腺癌中，CD133與其他CSC標志物及其信號通路相關。

3. CD133表達與細胞增殖、DNA修復能力呈負相關

傳統認為CSC處于相對靜息狀態，增殖較慢。該研究證實了這一觀點：CD133高表達腫瘤中，細胞增殖相關基因集E2F靶標、G2M檢查點、MYC靶標V1均顯著富集于CD133低表達組。同時，Ki67基因表達在CD133低表達組中顯著更高（兩組均p<0.001）。

更關鍵的是，DNA修復基因集如BRCA1、E2F7在CD133低表達腫瘤中表達更高（均p<0.001）。而同源重組缺陷（HRD）評分與CD133表達呈負相關（TCGA，p<0.001）。這些數據表明：在ER+/HER2-乳腺癌中，CD133高表達與較低的DNA修復活性相關。

4. CD133高表達塑造促炎免疫微環境

DNA修復缺陷通常與免疫原性升高相關。研究發現，CD133高表達腫瘤具有更高的淋巴細胞浸潤特征、TGF-β反應和T細胞受體（TCR）豐富度。雖然部分免疫細胞如Th1、M1/M2巨噬細胞浸潤在CD133高表達組中減少，但經典樹突狀細胞（cDC）浸潤增加，且細胞溶解活性在METABRIC隊列中與CD133表達顯著正相關（p<0.001）。

基因集富集分析進一步證實，多個炎癥和免疫反應相關通路在CD133高表達腫瘤中富集，包括炎癥反應、TNF-α/NF-κB信號、補體信號通路、IL-6/JAK/STAT3信號及TGF-β信號等，且兩個隊列相互驗證。這些結果表明，在ER+/HER2-乳腺癌的腫瘤微環境中，CD133表達與炎癥和免疫應答相關。

5. CD133高表達預示更佳化療應答與長期生存

基于上述低DNA修復和高免疫活性的特征，研究推測CD133高表達腫瘤可能對化療更敏感。在三個新輔助化療隊列中，CD133高表達組均呈現更高的病理完全緩解（pCR）率。在GSE25066隊列（n=278）中，高表達組pCR率為14.9%，低表達組為6.6%（p=0.03）；GSE20194（n=129）中高表達組pCR率為7.7%，低表達組為3.1%；GSE32646（n=55）中高表達組pCR率為14.3%，低表達組為3.7%。盡管后兩個隊列未達統計學顯著性，但趨勢一致。

生存分析同樣支持這一表型。在TCGA隊列中，CD133高表達組DFS（p=0.015）和OS（p=0.05）均顯著更優；METABRIC隊列中DFS（p=0.027）和OS（p<0.001）改善更顯著，證實CD133可作為良好的獨立預后因素。

該研究在大樣本ER+/HER2-乳腺癌中系統解析CD133的分子特征與臨床意義，研究結果顯示CD133高表達與CSC表型、低增殖、低DNA修復、促炎免疫微環境相關，并轉化為更好的化療應答與更長生存，為臨床分層與精準治療提供關鍵證據。

1. 亞型特異性是CD133臨床價值差異的核心原因

既往研究認為CD133高表達提示乳腺癌化療抵抗與預后差，主要源于三陰性、HER2陽性亞型及免疫組化蛋白檢測。本研究嚴格限定ER+/HER2-亞型，以mRNA表達中位數分組，結果更貼合分子分布規律。同時，三陰性乳腺癌中CD133存在核定位異常，而本研究中CD133僅定位于上皮細胞膜，分子定位與亞型背景差異共同導致功能與預后方向相反，提示CD133的解讀需要結合分子亞型。

2. DNA修復缺陷與免疫激活是改善預后的重要機制

CD133高表達通過抑制DNA修復能力，使腫瘤細胞無法有效修復化療導致的DNA損傷，提升了化療敏感性；同時，DNA修復缺陷激活DDR/NFκB信號軸，觸發炎癥因子釋放，形成促炎微環境并增強免疫殺傷功能。與既往研究不同，本研究未觀察到新抗原負荷差異，提示免疫激活不依賴新抗原生成，而是通過DNA損傷-炎癥反饋環路實現，為機制探索提供新方向。

3. CD133的臨床轉化潛力

本項研究結果提示，CD133可作為三重臨床標志物：

• 預后分層：將ER+/HER2-乳腺癌分為高表達（低危、化療敏感）與低表達（高危、化療耐藥）亞群；

• 療效預測：術前檢測可預判新輔助化療pCR概率，指導治療方案選擇；

• 靶點提示：高表達患者存在DNA修復缺陷，可能從PARP抑制劑、免疫治療中獲益，拓展聯合治療策略。

小結

在ER+/HER2-乳腺癌中，CD133高表達標志CSC表型，伴隨細胞增殖與DNA修復能力降低，同時塑造促炎免疫微環境，顯著提升新輔助化療病理完全緩解率，并改善DFS與OS。CD133可作為該亞型預后評估與化療療效預測的新型分子標志物，具有重要基礎研究價值與臨床轉化前景。

[1]Sato T, Oshi M, Huang JL, et al. CD133 expression is associated with less DNA repair, better response to chemotherapy and survival in ER-positive/HER2-negative breast cancer. Breast Cancer Res Treat. 2024;208(2):415-427.

審批編號：CN-183867

有效期至：2027-05-11

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撰寫：Sineike

審校：River

排版：Zelda

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