瘧疾仍是全球重點防控的重大傳染病。在青蒿素應用與蚊媒防控等綜合措施下，近二十年全球瘧疾疫情有所緩解，但近年發病態勢依舊嚴峻。據《World Malaria Report 2025》顯示，2024 年全球瘧疾病例達 2.82 億，死亡人數超 61 萬，現有防控策略已遇瓶頸，迫切需要開發新的防治策略。

疫苗是防控瘧疾最經濟、有效的手段之一。紅內期是瘧疾患者發病和死亡的時期，而T細胞是控制紅內期瘧原蟲感染的關鍵效應細胞。早在二十多年前，研究就已證實瘧原蟲感染能夠顯著抑制樹突狀細胞（DC）活化CD4+ T細胞，但其背后的分子機制仍然不清楚，嚴重制約了高效瘧疾疫苗的成功研制。

圍繞這一關鍵科學問題，近日，陸軍軍醫大學基礎醫學院劉太平副教授和徐文岳教授團隊在Autophagy期刊上在線發表了題為ATG5 in DCs attenuates anti-malarial cellular immune responses through interfering with TLR2-mediated CD209A/DC-SIGN expression 的研究論文。該研究揭示了瘧原蟲可以通過誘導DC高表達自噬蛋白ATG5，阻斷吞噬受體DC-SIGN介導的抗原吞噬和提呈，抑制瘧原蟲特異性CD4?/CD8? T細胞的免疫功能，最終實現免疫逃逸。該研究成果為解析瘧原蟲免疫逃逸機制、開發高效瘧疾疫苗提供了全新理論依據。

研究團隊首先通過轉錄組測序及 qPCR證實，瘧原蟲感染可顯著上調 DC自噬相關蛋白 ATG5 的表達；同時自噬標志物 LC3-II 水平同步升高，明確瘧原蟲感染能夠誘導 DC 發生自噬。為區分經典自噬、LAP（LC3 相關吞噬） 與 ATG5 蛋白的獨立作用，團隊構建了三種 DC 條件性敲除小鼠模型開展感染實驗。結果顯示：DC缺失 LAP不影響宿主抗瘧能力；DC缺失經典自噬會促進瘧原蟲增殖，符合 “自噬發揮抗病原體作用” 的傳統認知。令人意外的是，DC 特異性缺失 ATG5 后，小鼠的抗瘧能力反而顯著增強。這一現象提示：瘧原蟲誘導表達的 ATG5，可以不依賴自噬的方式抑制宿主抗瘧免疫。

隨后，團隊利用流式細胞術、抗體中和與細胞過繼轉移實驗探究具體機制。結果表明，DC 缺失 ATG5 后，瘧原蟲特異性 CD4+ Th1 細胞與 CD8+ T 細胞功能顯著增強。進一步研究發現，CD4? T 細胞可正向調控 CD8? T 細胞活性，后者通過殺傷瘧原蟲感染的網織紅細胞，直接發揮抗瘧效應。

DC活化T細胞依賴于三條核心信號通路：抗原提呈信號（MHC-抗原肽）、共刺激信號（CD80/CD86/CD40）和炎癥因子信號。研究團隊通過流式檢測系統解析了DC缺失ATG5對這三條信號通路的影響。結果顯示：ATG5 缺失并不影響 DC共刺激分子、炎癥因子以及 MHC-I 分子的表達，但能顯著上調 MHC-II 分子水平，說明 ATG5 主要通過干擾抗原提呈環節，阻礙 CD4? T 細胞活化。為深挖上游調控機制，團隊利用單細胞轉錄組測序聯合流式檢測篩選關鍵分子，發現 DC 缺失 ATG5顯著上調吞噬功能相關基因，其中吞噬受體CD209A/DC-SIGN的表達變化最為突出。為了驗證DC-SIGN的核心作用，研究人員進一步構建 ATG5、DC-SIGN 雙基因 DC 條件性敲除小鼠模型。動物實驗證實，相較于單獨敲除 ATG5 的小鼠，雙敲小鼠體內原蟲血癥明顯回升，CD4?/CD8? T 細胞免疫功能也同步回落。體外細胞共培養實驗也驗證：DC-SIGN 負責識別、吞噬感染瘧原蟲的紅細胞（pRBCs），并完成抗原遞呈，以此啟動特異性 CD4? T 細胞應答；甘露聚糖干預可有效阻斷這一吞噬過程。

TLR2 是 DC 識別紅內期瘧原蟲的核心模式識別受體。為闡明ATG5調控DC-SIGN表達的分子機制，研究團隊構建了DC條件性缺失TLR2小鼠瘧原蟲感染模型。結果顯示：DC缺失TLR2導致感染小鼠原蟲血癥顯著升高，同時DC-SIGN表達降低。課題組最后利用TLR2刺激劑和化學抑制劑與DC共培養實驗，結合流式檢測和Western blot，最終證實：ATG5通過抑制TLR2信號通路下游NF-κB和p38活化，負向調控DC-SIGN表達，阻斷DC對pRBCs吞噬和抗原提呈，最終抑制宿主抗瘧免疫應答。

綜上所述，該研究完整揭示了一條全新的瘧原蟲免疫逃逸通路：瘧原蟲感染誘導 DC 高表達 ATG5，通過抑制 TLR2-NF-κB/p38 信號軸，下調 DC-SIGN 表達，阻斷pRBCs吞噬與抗原遞呈，最終抑制 CD4?/CD8? T 細胞的抗瘧應答，從而實現其在宿主體內的免疫逃逸。該研究不僅揭示瘧原蟲感染抑制DC功能新 機制，也為高效瘧疾疫苗設計與免疫干預策略開發，提供了新思路與新方向。

陸軍軍醫大學基礎醫學院范永鈴助教、焦世銘博士及李航宇碩士為該論文的共同第一作者。陸軍軍醫大學基礎醫學院劉太平副教授和徐文岳教授為論文通訊作者。

供稿人：范永鈴、劉太平

原文鏈接：https://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/15548627.2026.2679173

制版人：十一

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