北京
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人類免疫缺陷病毒（HIV-1）研究中，有一個特別神秘的現象。
在體外實驗中，循環中的靜息CD4+T細胞對HIV-1有高度抵抗力，如果不經人工激活，幾乎不會被有效感染；但在感染者體內，靜息CD4+T細胞是病毒最主要的存儲庫之一。
到底是什么造成了如此之大的體內外差異？
近期，《自然》雜志發表了來自倫敦大學學院科研團隊的論文，研究者們發現，雖然細胞游離HIV-1由于體積龐大無法有效進入靜息CD4+T細胞核，但通過細胞間傳播感染時，胞間形成的病毒突觸會誘導核孔復合物（NPC）重塑，為HIV-1大開綠燈。
HIV-1衣殼直徑較核孔復合體中央通道在靜息狀態下直徑更大，HIV-1通常要等到T細胞由于免疫反應激活，進入細胞分裂期、核膜解體時才能趁虛而入。
但是實際情況是，在免疫并未廣泛激活的淋巴組織中，HIV-1仍能高效擴散。
HIV-1如何做到不喚醒靜息細胞就悄悄潛入的呢？
包膜蛋白（Env）是HIV-1進入細胞的關鍵，在胞間傳播中，病毒突觸的形成也非常依賴Env與靶細胞表面CD4的結合。
研究者首先設計了一種突變體病毒Env-F522Y，它同樣能結合CD4，但由于融合肽有缺陷，病毒顆粒無法進入細胞，這樣就區分了感染過程與病毒荷載對靶細胞的影響。
研究者借用野生型病毒外殼使Env-F522Y能夠感染活化CD4+T細胞，再用感染細胞與靜息CD4+T細胞共培養24小時。這個過程中，感染細胞與靜息細胞之間可以形成病毒突觸，但變體病毒并不會感染靜息細胞。
有趣的是，在這樣“預熱”之后，靜息T細胞對后續野生型病毒的易感性卻大幅提升了。顯然，Env介導的接觸信號本身就能增強感染。
但游離病毒表面同樣有Env卻無法增強感染。為了搞清楚游離病毒感染和胞間傳播這兩種感染方式之間的不同，研究者用130 nm和5 μm的磁珠分別代表游離病毒和細胞，將其表面涂滿Env，分別模擬了這兩個過程。結果發現只有5 μm磁珠能激活信號并增強感染。也就是說需要大規模、高密度的CD4交叉聯結，才能激活下游信號，胞間傳播才能提供足夠的接觸面積。
分析下游通路，研究者發現，Env與CD4的大面積結合，會瞬間觸發LCK信號，并激活下游CDK1。CDK1導致了Nup54、Nup62、TPR等核孔蛋白的磷酸化，使核孔復合物發生微觀重塑，通透性增加，從而令HIV-1能順利入核。
實驗數據顯示，經過預熱的細胞中，有31%的病毒衣殼能成功定位到核膜，未經處理的對照組僅有12%。
本研究闡明了病毒如何在高度靜息的免疫環境中持續擴散，這對于理解病毒潛伏機制和根除病毒庫至關重要。實驗證明，LCK抑制劑或CDK1/2抑制劑能有效阻斷這種核孔重塑，從而保護靜息T細胞免受感染，這也為新藥物開發提供了關鍵的靶點。
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參考資料：
[1]Mesner, D., Whelan, M.V.X., Shivkumar, M. et al. HIV-1 signalling remodels nuclear pores to licence infection. Nature (2026). https://doi.org/10.1038/s41586-026-10453-3
本文作者丨代絲雨
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