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作為國內首個自主研發的1.1類選擇性COX-2抑制劑，艾瑞昔布承載著“適度抑制”的智慧，歷經十余年打磨，于2011年正式上市，打破了NSAIDs領域長期由進口品種主導的格局。上市十五年來，它不僅在骨關節炎等疾病領域積累了堅實的循證證據，更以完整的專利布局成功抵御仿制藥沖擊，成為國產原研藥“守得住、走得遠”的典范。

適度抑制，科學理念為新藥問世奠定基礎

非甾體抗炎藥（NSAIDs）是臨床常用的解熱鎮痛藥物。根據其對環氧合酶（COX）的選擇性，NSAIDs可分為非選擇性COX抑制劑與選擇性COX-2抑制劑。20世紀末，兩種選擇性COX-2抑制劑，即“昔布”類藥物，塞來昔布與羅非昔布相繼上市，在臨床上得到了廣泛應用[1]。然而，2004年羅非昔布因心血管事件風險增加而撤市，這一事件引發了對COX-2抑制劑安全性的廣泛關注[1]。

研究表明，高選擇性地抑制COX-2，不僅會阻止前列環素（PGI2）合成，降低血循環中的PGI2水平，增加血栓風險，還會因抑制腎臟COX-2活性，引起體液失衡而導致水腫[2]。在這一背景下，中國醫學科學院藥物研究所郭宗儒教授提出了具有前瞻性的“適度抑制”研發理念。他認為，理想的抗炎藥物的發展方向，不應追求極致的選擇性，而應將其對COX-2與COX-1的選擇性比例控制在合理范圍內，在發揮抗炎鎮痛作用的同時，盡可能維持體內PGI2和血栓素A2（TxA2）之間功能的平衡[3]。

“適度抑制”成為艾瑞昔布研發的核心理念，也為其后續區別于其他高選擇性COX-2抑制劑的臨床安全性特征奠定了基礎。

基于這一理念，研究團隊設計合成了以不飽和吡咯烷酮為母核的化合物，通過綜合評價體內外藥效學、藥代動力學、物理化學性質和制備工藝等，層層篩選，確定了候選化合物6-08。其IC50 COX-1/IC50 COX-2為6.39，是塞來昔布的77%，符合“適度抑制”的預設目標[3,4]。該化合物后被命名為艾瑞昔布。

從零破局，步步為營，艾瑞昔布扛起國產藥物創新旗幟

嚴謹的篩選流程，為艾瑞昔布后續臨床研究的順利推進奠定了堅實基礎。艾瑞昔布的臨床Ⅰ期研究于2002年啟動，同年被列入國家“863”計劃。

Ⅰ期臨床研究結果表明，艾瑞昔布在30至200mg劑量范圍內呈線性動力學特征，空腹口服后約2小時血藥濃度達峰，半衰期約為20小時。艾瑞昔布主要經CYP2C9代謝，生成羥基和羧基代謝產物。餐后給藥可提高藥物暴露量，多次給藥后未見明顯蓄積，提示該藥具有良好的藥代動力學特性[4]。

Ⅱ期臨床研究是一項多中心、隨機、雙盲、陽性藥物平行對照試驗，共納入284例膝骨關節炎患者。受試者分別接受艾瑞昔布50mg、100mg、200mg每日兩次或塞來昔布200mg每日一次治療，療程12周。結果表明，各組在膝關節活動痛、行走時間、壓痛指數及關節功能等方面較治療前均有改善，各組間的總有效率無統計學差異。綜合療效與安全性，研究者確定艾瑞昔布100mg每日兩次為后續研究劑量[4]。

Ⅲ期臨床研究進一步擴大了樣本量，納入461例膝骨關節炎患者，以塞來昔布200mg每日一次為對照，治療8周。結果顯示，艾瑞昔布在平地行走疼痛緩解、疼痛療效有效率及總有效率等方面不劣于塞來昔布[4]。

基于上述完整的臨床證據鏈，艾瑞昔布于2011年6月獲批上市，成為中國首個自主研發的1.1類選擇性COX-2抑制劑。

上市后的Ⅳ期臨床研究共納入2422例骨關節炎患者，在更廣泛的患者人群中再次驗證了艾瑞昔布的有效性與安全性[4,5]。在安全性方面，Ⅱ～Ⅳ期臨床試驗顯示，其不良事件主要為輕中度胃腸道反應（如上腹部不適、惡心等），發生率與塞來昔布相當。心血管不良事件（如下肢水腫、血壓升高）報告較少，未觀察到血栓栓塞事件[4]。

近年來，艾瑞昔布的臨床試驗逐步向更多的方向進行探索。在中軸型脊柱關節炎、急性痛風性關節炎、類風濕關節炎等領域的臨床研究中，艾瑞昔布均顯示出良好的療效與安全性。在圍手術期鎮痛及預防異位骨化等方面也積累了初步證據[4]。

從1997年中國醫學科學院藥物研究所與恒瑞醫藥建立合作，到2011年艾瑞昔布獲批上市，這十余年的時間，正是中國制藥工業從“仿制”向“創制”艱難轉型的關鍵時期。作為恒瑞醫藥的首款創新藥，艾瑞昔布的上市，不僅代表著企業由仿制邁向創新的戰略轉折，也標志著中國在COX-2抑制劑領域實現了“零”的突破。

憑借確切的療效與良好的安全性，艾瑞昔布贏得了醫患的廣泛認可。截至2026年，艾瑞昔布已累計幫助超過數千萬中國患者緩解疼痛、改善生活質量。

成功“守擂”，專利護城河為何無人能破？

圍繞艾瑞昔布，恒瑞醫藥構建了多層專利保護體系。化合物專利雖已于2020年到期，但晶型專利與制劑專利分別延續至2029年和2038年，形成清晰的時間梯度與遞進式保護。三層專利環環相扣，為艾瑞昔布贏得了可觀的市場獨占期。仿制藥企業若想提前上市，必須在法律上同時突破這三重屏障，技術難度與侵權風險極高。

2026年5月，仁合益康提交的艾瑞昔布仿制藥上市申請（4.2類專利聲明）被國家藥品監督管理局駁回。從提交到審批約10個月，最終未獲通過。業內分析認為，恒瑞的晶型及制劑專利形成了較高的技術壁壘，仿制藥企業難以在現有專利到期前實現有效規避。這不僅印證了恒瑞知識產權策略的嚴密性，也彰顯出中國創新藥企在專利保護與仿制藥防御上日益成熟的能力。

恒瑞人歡聚一堂，共賀恒揚十五載榮光

2026年6月8日，恒瑞醫藥內部為艾瑞昔布舉辦了主題為“一‘鹿’揚帆，恒久相伴”的十五周年慶系列活動。活動重溫了艾瑞昔布研發與探索的閃光歷程，從中匯聚前行的力量，激勵團隊深耕求索、同心同行，共赴下一個山海。

“一‘鹿’揚帆，恒久相伴”：恒瑞人齊聚一堂，慶祝艾瑞昔布上市十五周年

■ 結語

在中國醫藥創新的長河中，艾瑞昔布的十五年征程，是一段從無到有的破局之路。面向未來，恒瑞醫藥將繼續在炎癥與鎮痛領域推進循證研究，完善產品管線，探索更多未被滿足的臨床需求。下一個十五年，艾瑞昔布及其后續品種將用更扎實的證據、更完善的布局，讓國產藥物的創新之路走得更穩、更遠。

參考文獻：

[1]吳東海,等.中華醫學信息導報,2005,20(10)：14-14.

[2]郭宗儒.藥學學報, 2005, 40(11):967-969.

[3]郭宗儒. 中國新藥雜志,2012,21(3):223-230.

[4]羅葉萍,等.中國臨床藥理學雜志, 2021, 37(5):596-600.

[5]鄭西希,等. 中華風濕病學雜志，2016，20(11) :730-733.

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