解讀丨eternallj

透明細胞腎癌（ clear cell renal cell carcinoma ，ccRCC）是腎癌中最常見的病理類型。近年來， VEGFR-TKI 聯(lián)合 PD-1 抑制劑逐漸成為晚期腎癌的一線標準治療方案。與雙免疫方案相比，這類治療往往能夠帶來更高的客觀緩解率和更快的腫瘤縮小速度。然而，臨床隨訪發(fā)現(xiàn)， TKI 聯(lián)合免疫治療獲得的緩解往往難以長期維持，其持久獲益仍遜于雙免疫治療。為什么同樣獲得初始應(yīng)答的患者最終會出現(xiàn)截然不同的結(jié)局？這一問題始終缺乏機制層面的解釋。

近日 ，來自美國紀念斯隆凱特琳癌癥中心（ MSKCC ）的Lynda Vuong、A. Ari Hakimi團隊在Cancer Cell發(fā)表題為Hypoxia shapes both therapeutic response and resistance in metastatic clear cell renal cell carcinoma的研究論文。研究者通過基因工程小鼠模型、單細胞轉(zhuǎn)錄組測序、空間組學(xué)、多重影像質(zhì)譜以及多個大型臨床試驗隊列分析，系統(tǒng)描繪了TKI聯(lián)合免疫治療過程中腫瘤微環(huán)境的動態(tài)變化，并提出了一個新的概念——“缺氧悖論（ Hypoxia Paradox ） ” 。

長期以來，人們普遍認為透明細胞腎癌是一種天然缺氧的腫瘤。由于絕大多數(shù)患者存在 VHL 基因失活， HIF 信號持續(xù)激活，從而驅(qū)動 VEGF 表達和腫瘤 血管生成，因此 “ 缺氧 -HIF-VEGF” 被視為透明細胞腎癌最經(jīng)典的生物學(xué)特征。然而作者首先提出一個關(guān)鍵問題： VHL 失活導(dǎo)致的 HIF 激活，究竟代表真正的組織缺氧，還是僅僅是一種缺氧信號通路的異常激活？為了回答這一問題，研究團隊首先建立了攜帶 Vhl 、 Trp53 和 Rb1 缺失的 KVpR 基因工程小鼠模型。該模型能夠高度模擬侵襲性透明細胞腎癌的發(fā)生發(fā)展過程。隨后，研究者利用 Pimonidazole （ Hypoxyprobe ）對腫瘤組織進行染色，這是目前公認檢測真實組織缺氧狀態(tài)的金標準方法。同時結(jié)合免疫熒光染色、血管灌注實驗以及組織病理學(xué)分析，對腫瘤血管結(jié)構(gòu)和氧供狀態(tài)進行系統(tǒng)評估。

結(jié)果 提示，盡管腫瘤細胞內(nèi)HIF信號高度活躍，但未經(jīng)治療的腫瘤實際上擁有豐富且功能相對完整的血管網(wǎng)絡(luò)，真正缺氧區(qū)域十分有限。作者據(jù)此提出，透明細胞腎癌基線狀態(tài)更多表現(xiàn)為由VHL失活導(dǎo)致的“假性缺氧（ pseudohypoxia ） ” ，而不是真實的組織缺氧。

在明確這一 結(jié)果 后，作者進一步關(guān)注 TKI 治療究竟如何改變腫瘤微環(huán)境。他們分別給予小鼠 PD-1 抗體、侖伐替尼（ Lenvatinib ）以及聯(lián)合治療，并通過 MRI 動態(tài)監(jiān)測腫瘤生長。與此同時，對治療前后腫瘤組織進行單細胞 RNA 測序，共獲得超過 23 萬個細胞的轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)，從而系統(tǒng)分析治療過程中各種細胞群體的變化。 新的結(jié)果提示 ，侖伐替尼治療后并沒有出現(xiàn)傳統(tǒng)理論所認為的 “ 血管正常化 ” 。相反，腫瘤血管迅速減少，大量血管結(jié)構(gòu)發(fā)生塌陷，組織內(nèi)出現(xiàn)廣泛而持續(xù)的缺氧和壞死區(qū)域。停藥后血管重新恢復(fù)，腫瘤也隨之快速生長。這提示在透明細胞腎癌中，VEGFR-TKI發(fā)揮作用的機制更接近于血管消融（ vascular ablation ），而非血管正常化。

單細胞測序進一步揭示了缺氧環(huán)境下免疫細胞的重塑過程。研究者在腫瘤相關(guān)巨噬細胞（ tumor-associated macrophages ，TAMs ）中鑒定出多個不同亞群。其中一類細胞高表達 Selenop 和 MHC-II 相關(guān)分子，具有較強的抗原呈遞能力；另一類細胞則高表達 SPP1 、 GPNMB 和 ARG1 ，表現(xiàn)出明顯的缺氧相關(guān)特征。進一步分析發(fā)現(xiàn)， SPP1+ TAM 幾乎只出現(xiàn)在 TKI 治療后形成的缺氧區(qū)域，并與壞死區(qū)域高度共定位。

為了驗證這種現(xiàn)象是否由真實缺氧驅(qū)動，研究者 又在體外培養(yǎng)體系中分別模擬 VHL 缺失和低氧環(huán)境。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，僅激活HIF信號并不足以誘導(dǎo)SPP1表達，而真實低氧條件能夠顯著促進巨噬細胞向SPP1+表型轉(zhuǎn)化。這說明SPP1+ TAM并不是假性缺氧的產(chǎn)物，而是真實組織缺氧的重要標志物。

隨后，研究者 將目光轉(zhuǎn)向臨床樣本。他們利用單細胞測序獲得的巨噬細胞特征基因集，在 JAVELIN Renal 101 、 IMmotion150 、 IMmotion151 以及 MSKCC 真實世界隊列中進行了驗證。研究團隊構(gòu)建了一個反映缺氧與免疫平衡狀態(tài)的 mM1-mM0 Difference Signature ，其中 mM1 代表 SPP1+ 缺氧相關(guān)巨噬細胞特征，而 mM0 則代表具有抗原呈遞功能的巨噬細胞特征。分析結(jié)果顯示，在治療過程中出現(xiàn) SPP1+ TAM 往往伴隨著腫瘤壞死和良好的治療應(yīng)答；但如果患者在治療開始前就已經(jīng)表現(xiàn)出較高的 mM1-mM0 評分，則預(yù)示著更差的無進展生存期和總生存期。這一結(jié)果構(gòu)成了整篇文章最重要的發(fā)現(xiàn)。

研究者 將這種現(xiàn)象稱為 “ 缺氧悖論 ” ：治療誘導(dǎo)的缺氧意味著腫瘤血管被破壞，腫瘤細胞正在死亡，因此是治療有效的標志；而治療前已經(jīng)存在的缺氧，則反映腫瘤長期處于快速增殖和免疫排斥狀態(tài)，往往提示較差預(yù)后。同樣是缺氧，卻對應(yīng)著完全不同的生物學(xué)背景和臨床意義。

研究并未止步于此。為了探索長期缺氧是否會影響疾病進展，作者進一步構(gòu)建了兩個具有轉(zhuǎn)移能力的同系腎癌模型 LVRCC67 和 LVRCC88 。結(jié)果發(fā)現(xiàn)，雖然侖伐替尼能夠暫時抑制原發(fā)灶生長，但長期治療后肺和肝轉(zhuǎn)移負荷明顯增加。進一步的單細胞分析和通路富集分析顯示，持續(xù)缺氧激活了 TGF-β 信號、細胞外基質(zhì)重塑以及上皮 - 間質(zhì)轉(zhuǎn)化（ EMT ）程序，使部分腫瘤細胞逐漸獲得更強的侵襲和轉(zhuǎn)移能力。這些結(jié)果提示，抗血管生成治療所造成的缺氧環(huán)境可能是一把“雙刃劍”。短期內(nèi)，它能夠通過破壞血管促進腫瘤壞死；長期來看，卻可能為耐藥克隆和轉(zhuǎn)移細胞提供選擇壓力，從而推動腫瘤進化。

總體而言，這項研究最大的貢獻在于重新定義了透明細胞腎癌中的缺氧。作者證明，透明細胞腎癌基線狀態(tài)并非真正缺氧，而TKI治療反而會主動制造缺氧。治療誘導(dǎo)的缺氧與療效相關(guān)，而持續(xù)存在的缺氧則與耐藥和轉(zhuǎn)移相關(guān)。這一“缺氧悖論”不僅為TKI聯(lián)合免疫治療療效有限提供了新的解釋，也為未來生物標志物開發(fā)和患者精準分層提供了重要依據(jù)。未來，如何利用缺氧相關(guān)標志物篩選獲益人群，以及如何避免長期缺氧導(dǎo)致的耐藥進化，或許將成為腎癌治療領(lǐng)域新的研究方向。

圖文解讀： Vuong 等通過對 VEGFR-TKI 和免疫檢查點抑制劑治療后的小鼠及人類透明細胞腎癌腫瘤微環(huán)境進行全面分析，發(fā)現(xiàn) SPP1 ? 腫瘤相關(guān)巨噬細胞的富集是腫瘤真實缺氧狀態(tài)的標志，并可作為治療應(yīng)答的潛在生物標志物。同時，研究顯示長期治療可促進小鼠腫瘤轉(zhuǎn)移，提示持續(xù)缺氧在發(fā)揮抗腫瘤作用的同時，也可能驅(qū)動腫瘤進化和轉(zhuǎn)移。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.ccell.2026.05.007

制版人： 十一

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