鈣離子（Ca2?）作為細胞內(nèi)關(guān)鍵的第二信使，廣泛參與構(gòu)建細胞器之間復(fù)雜而精密的信息交換網(wǎng)絡(luò)。其穩(wěn)態(tài)失衡可觸發(fā)一系列病理生理級聯(lián)反應(yīng)，是急性腎損傷（AKI）中腎小管上皮細胞損傷的核心驅(qū)動因素之一。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)是細胞內(nèi)最主要的Ca2?儲存庫，其腔內(nèi)高濃Ca2?對保障蛋白質(zhì)合成、加工及折疊至關(guān)重要。與此同時，線粒體也需要適度攝取Ca2?，以激活三羧酸循環(huán)中的關(guān)鍵代謝酶，滿足腎小管上皮細胞極高的能量代謝需求。內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間通過線粒體相關(guān)內(nèi)質(zhì)網(wǎng)膜（MAMs） 這一特異性物理接觸位點，形成緊密的結(jié)構(gòu)與功能網(wǎng)絡(luò)，構(gòu)成內(nèi)質(zhì)網(wǎng)向線粒體精準(zhǔn)轉(zhuǎn)運Ca2?的“核心通訊樞紐”，對維持細胞內(nèi)鈣穩(wěn)態(tài)及應(yīng)激響應(yīng)不可或缺。然而，迄今為止，AKI腎小管上皮細胞中鈣穩(wěn)態(tài)失衡的具體機制仍不明確。

近期，中南大學(xué)湘雅醫(yī)院彭張哲教授/謝艷云副教授/陶立堅教授團隊在Kidney International雜志發(fā)表了題為SERCA2 deficiency in tubular epithelial cells drivesferroptosisin acute kidney injury by regulating endoplasmic reticulum?mitochondrial calcium homeostasis via voltage?dependent anion channel 1oligomerization的研究論文，圍繞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)關(guān)鍵鈣泵SERCA2在AKI中的功能進行了系統(tǒng)解析。

SERCA2缺失導(dǎo)致腎小管上皮細胞死亡，是AKI中鈣穩(wěn)態(tài)失衡的關(guān)鍵節(jié)點

研究首先通過整合公共數(shù)據(jù)庫、AKI患者及多種模型小鼠腎組織標(biāo)本以及AKI細胞模型，發(fā)現(xiàn)SERCA2在AKI近端腎小管上皮細胞中表達顯著下調(diào)。進一步構(gòu)建近端小管上皮細胞特異性SERCA2敲除小鼠及HK-2細胞模型后發(fā)現(xiàn)：SERCA2純合敲除小鼠在出生1周內(nèi)死亡，純合敲除HK-2細胞也在傳代過程中死亡，證明了SERCA2對于維持腎小管上皮細胞存活至關(guān)重要。與此同時，在IRI及LPS誘導(dǎo)的AKI模型中，SERCA2缺失可顯著加重腎損傷，而激活或過表達SERCA2則具有明確的腎臟保護作用。

SERCA2缺失通過VDAC1寡聚化破壞內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣穩(wěn)態(tài)

為了探尋下游機制，研究者利用RNA-seq測序發(fā)現(xiàn)，SERCA2缺失導(dǎo)致H/R誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞中內(nèi)質(zhì)網(wǎng)應(yīng)激、鈣穩(wěn)態(tài)失衡及線粒體膜電位相關(guān)通路顯著富集，提示SERCA2可能參與了內(nèi)質(zhì)網(wǎng)與線粒體之間的Ca2?穩(wěn)態(tài)調(diào)控。透射電鏡及熒光染色結(jié)果顯示，SERCA2缺失加劇了腎小管上皮細胞胞漿及線粒體的鈣超載，并導(dǎo)致MAMs結(jié)構(gòu)完整性受損。

更為關(guān)鍵的是，該研究發(fā)現(xiàn)SERCA2與MAMs的關(guān)鍵組分——線粒體電壓依賴性陰離子通道1型（VDAC1）存在相互作用。VDAC1是線粒體外膜關(guān)鍵的鈣轉(zhuǎn)運蛋白，在病理狀態(tài)下其N端結(jié)構(gòu)域可發(fā)生寡聚化，形成高通透性大孔道，導(dǎo)致Ca2?過量內(nèi)流，引發(fā)線粒體鈣超載、膜電位崩潰、線粒體通透性轉(zhuǎn)換孔（mPTP）開放，最終促進細胞死亡。實驗表明，SERCA2敲減可顯著加劇H/R誘導(dǎo)的腎小管上皮細胞中VDAC1寡聚體形成及mPTP開放；而應(yīng)用VDAC1寡聚化抑制劑則能挽救SERCA2敲減帶來的線粒體損傷及鈣超載。以上結(jié)果有力證實了SERCA2-VDAC1軸通過調(diào)控內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣穩(wěn)態(tài)參與AKI的發(fā)生發(fā)展。

下游細胞命運：mtDNA-STING-鐵死亡信號通路

在明確鈣穩(wěn)態(tài)失衡的基礎(chǔ)上，研究者進一步探索了下游的細胞死亡方式。結(jié)果顯示，SERCA2缺失加劇了線粒體DNA（mtDNA）的釋放，并通過激活STING信號通路驅(qū)動活鐵死亡。而使用鐵死亡抑制劑則可有效挽救SERCA2敲減所致的AKI腎損傷及鐵死亡。

綜上，該研究揭示了SERCA2-VDAC1軸在AKI鈣穩(wěn)態(tài)調(diào)控中的核心作用：SERCA2缺失導(dǎo)致內(nèi)質(zhì)網(wǎng)-線粒體鈣轉(zhuǎn)運失調(diào)，通過VDAC1寡聚化引發(fā)線粒體鈣超載、mtDNA釋放及STING介導(dǎo)的鐵死亡，最終加重腎損傷。這一發(fā)現(xiàn)不僅為AKI的發(fā)病機制提供了全新視角，也為AKI的治療帶來了新的突破口。目前，該團隊正積極推進SERCA2激動劑的結(jié)構(gòu)優(yōu)化與臨床轉(zhuǎn)化，期待未來能為AKI患者帶來切實獲益。

文章第一作者為中南大學(xué)湘雅醫(yī)院腎內(nèi)科何鑫博士研究生，謝艷云副教授及彭張哲教授為共同通訊作者。

原文鏈接：https://doi.org/10.1016/j.kint.2026.04.017

制版人：十一

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