撰文 | 水王星

神經(jīng)是腫瘤微環(huán)境的重要組分， 可通過與腫瘤細(xì)胞、免疫細(xì)胞及內(nèi)皮細(xì)胞互作調(diào)控多種腫瘤演進(jìn)，但目前肺癌神經(jīng)調(diào)控機(jī)制研究仍較為滯后。其中小細(xì)胞肺癌（small cell lung cancer，SCLC）神經(jīng)浸潤已被證實(shí)，而肺腺癌（lung Adenocarcinoma，LUAD）神經(jīng)浸潤僅明確與不良預(yù)后相關(guān)，其腫瘤微環(huán)境內(nèi)神經(jīng)功能尚不清晰。肺部以源自迷走神經(jīng)與背根神經(jīng)節(jié)（dorsal root ganglia，DRG）的感覺神經(jīng)為 主，高表達(dá)Na V 1.8的傷害感受痛覺神經(jīng)可響應(yīng)香煙煙霧等外界刺激、介導(dǎo)肺部炎癥免疫應(yīng)答，提示其可能參與肺腺癌進(jìn)展。目前仍存在關(guān)鍵科學(xué)問題有待闡明： LUAD能否特異性激活痛覺神經(jīng)，以及該類神經(jīng)是否通過神經(jīng)-免疫互作調(diào)控腫瘤進(jìn)展？

近日， 英國弗朗西斯?克里克研究所Leanne Li研究團(tuán)隊(duì) 在 Cell 期刊發(fā)表題為 Nociceptive innervation limits tertiary lymphoid structures to promote lung cancer 的最新研究成果。該研究 首次揭示傷害感受神經(jīng)-三級淋巴結(jié)構(gòu)-肺腺癌的關(guān)鍵神經(jīng)免疫軸 ，闡明了痛覺神經(jīng)通過釋放神經(jīng)肽降鈣素基因相關(guān)肽（calcitonin gene-related peptide，CGRP）重塑腫瘤免疫微環(huán)境、驅(qū)動肺癌惡性進(jìn)展的全新機(jī)制，同時解析吸煙不依賴基因突變的促癌新通路，為肺癌免疫治療提供神經(jīng)靶向新策略。

為解析痛覺神經(jīng)促癌的核心機(jī)制，研究團(tuán)隊(duì)深入探索發(fā)現(xiàn)， 痛覺神經(jīng)釋放的CGRP是抑制抗腫瘤免疫的關(guān)鍵分子。CGRP通過靶向Ramp1高表達(dá)間質(zhì)巨噬細(xì)胞發(fā)揮作用，這類巨噬細(xì)胞是啟動三級淋巴結(jié)構(gòu)（tertiary lymphoid structure，TLS）組裝的核心免疫啟動細(xì)胞。TLS作為腫瘤內(nèi)的 “ 免疫堡壘 ” ，由B細(xì)胞、T細(xì)胞有序組裝而成，能直接激活體液免疫與細(xì)胞免疫，是肺腺癌患者預(yù)后良好、免疫治療有效的核心標(biāo)志物。而CGRP會直接阻斷Ramp 高表達(dá) 巨噬細(xì)胞向TNF-α陽性淋巴組織誘導(dǎo)（lymphoid tissue induce ，LTi）巨噬細(xì)胞分化，大幅降低TNF-α分泌 。 而 TNF-α是激活基質(zhì)成纖 維細(xì)胞、誘導(dǎo)趨化因子 CXCL13分泌的關(guān) 鍵信號，CXCL13負(fù)責(zé)招募B細(xì)胞與濾泡輔助T細(xì)胞（follicular help - er T cells ，TFH）組裝TLS， CGRP通過層層阻斷，直接扼殺TLS形成的啟動信號，導(dǎo)致腫瘤內(nèi)TLS數(shù)量 銳減、成熟度不足，腫瘤淪為“ 免疫沙漠 ”，肆意增殖逃逸。

為 驗(yàn)證痛覺神經(jīng)的促癌作用 ，研究團(tuán)隊(duì)采用兩種關(guān)鍵干預(yù)手段： 特異性清除肺內(nèi)Na V 1.8 + 痛覺神經(jīng)或用CGRP受體拮抗劑（olcegepant）阻斷CGRP信號。 結(jié)果顯示，兩種干預(yù)均能顯著重塑腫瘤免疫微環(huán)境： 腫瘤內(nèi)TLS數(shù)量翻倍、成熟度大幅提升，生發(fā)中心B細(xì)胞、TFH細(xì)胞大量浸潤，抗腫瘤抗體沉積增多、腫瘤特異性T細(xì)胞活性增強(qiáng)，最終顯著抑制腫瘤生長、延長荷瘤小鼠生存期；反之，化學(xué)遺傳激活痛覺神經(jīng)會加速腫瘤進(jìn)展、抑制抗原特異性T細(xì)胞應(yīng)答，進(jìn)一步證實(shí)痛覺神經(jīng) 對肺腺癌的關(guān)鍵促癌作用。

更具突破性的是，研究 揭示了 吸煙促癌的全新非突變機(jī)制 。 過往認(rèn)為吸煙僅通過誘發(fā)基因突變促癌，而本研究證實(shí)，香煙煙霧提取物（Cigarette smoke extract ，CSE）可直接、選擇性激活NaV1.8+痛覺神經(jīng)，誘導(dǎo)CGRP大量釋放，進(jìn)而抑制TLS形成、削弱免疫監(jiān)視，加速肺腺癌進(jìn)展。關(guān)鍵的是， 短期CSE暴露的肺腺癌模型中，腫瘤突變負(fù)荷無明顯升高、無經(jīng)典吸煙相關(guān)突變特征， 明確吸煙通過激活痛覺神經(jīng)、誘發(fā)神經(jīng)源性炎癥促癌，是獨(dú)立于基因突變的全新通路 。

臨床意義層面，該發(fā)現(xiàn)破解了“吸煙肺腺癌患者免疫治療響應(yīng)率低”的難題： CGRP拮抗劑預(yù)處理，可將吸煙相關(guān)肺腺癌從“免疫冷腫瘤”逆轉(zhuǎn)為“免疫熱腫瘤” ，顯著增敏 PD-1免疫治療，大幅 延長荷瘤小鼠生存期；而該聯(lián)合策略在非吸煙模型中無明顯獲益， 為吸煙型肺腺癌提供了專屬、高效的聯(lián)合治療方案。

綜上，這項(xiàng)里程碑研究 首次闡明痛覺神經(jīng) - CGRP-TLS軸是肺腺癌免疫逃逸與進(jìn)展的核心通路，打破了僅關(guān)注癌細(xì)胞的研究局限，揭示神經(jīng)源性炎癥是肺癌關(guān)鍵促癌機(jī)制。靶向痛覺神經(jīng)或CGRP信號，可重塑腫瘤免疫微環(huán)境、激活抗腫瘤免疫、增敏免疫治療，尤其為吸煙相關(guān)肺腺癌患者帶來全新治療希望，推動肺癌治療從“靶向癌細(xì)胞”邁向“靶向神經(jīng)-免疫微環(huán)境”的全新時代。

原文鏈接： https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.04.038

制版人： 十一

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