近日，一項發(fā)表在國際頂尖期刊《Nature》上的開創(chuàng)性研究，為解析復(fù)雜疾病的遺傳密碼提供了革命性視角。研究團(tuán)隊通過構(gòu)建迄今為止最大的炎癥性腸病（IBD）相關(guān)組織單細(xì)胞圖譜——“IBDverse”，在細(xì)胞類型層面成功繪制了遺傳變異如何調(diào)控基因表達(dá)，并精準(zhǔn)鎖定了數(shù)百個與IBD風(fēng)險直接相關(guān)的潛在致病基因。這項研究不僅揭示了此前隱藏在“組織平均”數(shù)據(jù)下的關(guān)鍵致病機(jī)制，還為包括IBD在內(nèi)的多種復(fù)雜疾病的藥物靶點發(fā)現(xiàn)與精準(zhǔn)治療策略提供了全新的框架。

在不同細(xì)胞分辨率中觀察到各異的eQTL

核心發(fā)現(xiàn)：高分辨率揭示隱藏的風(fēng)險基因

本研究團(tuán)隊利用單細(xì)胞RNA測序（scRNA-seq）技術(shù)，對來自421名個體（包括125名克羅恩病患者）的腸道活檢組織和血液樣本進(jìn)行了分析，獲得了近220萬個高質(zhì)量的單細(xì)胞轉(zhuǎn)錄組數(shù)據(jù)。他們不僅分析了整體組織水平的eQTL，還前所未有地在86種精確定義的細(xì)胞類型水平上進(jìn)行了映射。

研究發(fā)現(xiàn)了關(guān)鍵區(qū)別：雖然整體組織分析能發(fā)現(xiàn)更多的“可調(diào)控基因”（eGene），但高達(dá)29.3%的調(diào)控變異（eQTL）僅在特定的細(xì)胞類型中被檢測到。更重要的是，這些“細(xì)胞類型特異性eQTL”在基因組中的位置更遠(yuǎn)離基因的啟動子，而更富集于增強(qiáng)子區(qū)域——這一特征與GWAS發(fā)現(xiàn)的疾病風(fēng)險位點高度相似。計算顯示，與在較粗分辨率下發(fā)現(xiàn)的eQTL相比，細(xì)胞類型水平的eQTL與IBD風(fēng)險位點存在“共定位”（即共享同一個致病遺傳變異）的可能性高出3.5倍以上。這表明，許多遺傳風(fēng)險正是通過僅在特定細(xì)胞類型中激活的、遠(yuǎn)程的基因調(diào)控機(jī)制來施加影響的。

機(jī)制解析：鎖定致病細(xì)胞與基因，Notch與Wnt信號通路成焦點

利用這種高分辨率的基因調(diào)控圖譜，研究人員成功在超過一半（56%）的已知IBD風(fēng)險位點（共321個位點）上，鎖定了419個潛在的致病效應(yīng)基因。其中，在74個位點上，研究首次提名了致病基因。

通過分析每個風(fēng)險位點上基因表達(dá)變異解釋度最高的細(xì)胞類型，研究揭示了IBD遺傳風(fēng)險的細(xì)胞“主戰(zhàn)場”。研究發(fā)現(xiàn)，骨髓細(xì)胞是最常見的效應(yīng)細(xì)胞（涉及26.4%的位點），其次是T細(xì)胞/固有淋巴細(xì)胞（19.1%）和結(jié)腸上皮細(xì)胞（18%）。

聚焦兩大核心機(jī)制：

• 樹突狀細(xì)胞中的Notch信號受損：研究發(fā)現(xiàn)，IBD風(fēng)險與樹突狀細(xì)胞中多個Notch信號通路關(guān)鍵調(diào)節(jié)基因的表達(dá)降低顯著相關(guān)。Notch信號在免疫細(xì)胞功能中至關(guān)重要，其活性降低可能破壞腸道免疫耐受，促進(jìn)炎癥。值得注意的是，在另一個位點，風(fēng)險變異卻與PSEN2的表達(dá)升高相關(guān)。這種雙向調(diào)控可能解釋了靶向該通路的藥物在臨床試驗中療效與副作用并存的復(fù)雜性。

• 上皮細(xì)胞中的Wnt信號與再生障礙：除了已知的上皮細(xì)胞粘附缺陷，研究揭示了IBD風(fēng)險的新機(jī)制：上皮屏障的再生與修復(fù)障礙。多個風(fēng)險位點與調(diào)控Wnt信號通路、影響上皮細(xì)胞增殖和干細(xì)胞維持的基因的表達(dá)變化共定位。其中，著名的癌基因MYC在腸道干細(xì)胞中的表達(dá)增加與克羅恩病風(fēng)險相關(guān)。這表明，遺傳因素可能導(dǎo)致上皮細(xì)胞在損傷后無法有效更新，從而削弱腸道屏障，誘發(fā)炎癥。

臨床轉(zhuǎn)化：為新藥研發(fā)與老藥新用提供“路線圖”

該研究不僅闡明了疾病機(jī)制，還直接為藥物開發(fā)提供了線索。例如，研究確認(rèn)了現(xiàn)有IBD藥物的作用機(jī)制，其風(fēng)險等位基因與靶基因表達(dá)增加相關(guān)，與藥物抑制治療有效的假設(shè)一致。更重要的是，研究發(fā)現(xiàn)了多個具有“老藥新用”潛力的新靶點。例如，UC風(fēng)險與PRKCB表達(dá)增加相關(guān)，而該激酶抑制劑已獲批用于腫瘤治療，并已進(jìn)入IBD的早期臨床試驗，本研究為其提供了精準(zhǔn)的遺傳學(xué)依據(jù)。同時，研究發(fā)現(xiàn)用于糖尿病的藥物二甲雙胍的靶點NDUFAF1，其表達(dá)降低與UC風(fēng)險相關(guān)，且效應(yīng)主要在上皮細(xì)胞，這可能解釋了二甲雙胍常見的胃腸道副作用。

研究意義與未來展望

該研究展示了在疾病相關(guān)組織中進(jìn)行單細(xì)胞分辨率eQTL繪制的強(qiáng)大力量，它證明，許多疾病的遺傳風(fēng)險是由僅在特定細(xì)胞類型中活躍的調(diào)控變異驅(qū)動的，而這些在傳統(tǒng)的批量分析中常常被遺漏。IBDverse研究建立了一個通用框架，未來可應(yīng)用于其他復(fù)雜疾病的研究。隨著單細(xì)胞技術(shù)的不斷普及和樣本量的擴(kuò)大，科學(xué)家將能更精確地描繪疾病的細(xì)胞和遺傳圖譜，加速從遺傳發(fā)現(xiàn)到精準(zhǔn)診療的轉(zhuǎn)化，為無數(shù)患者帶來新的希望。

https://www.nature.com/articles/s41586-026-10627-z

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