CDK4/6抑制劑（CDK4/6i）聯合內分泌治療已成為HR陽性（HR+）/HER2陰性（HER2-）晚期乳腺癌的一線標準方案，顯著改善了患者的無進展生存期（PFS）和總生存期（OS）。然而，耐藥幾乎不可避免，后續治療選擇成為臨床難題。近期，一篇發表于American Society of Clinical Oncology Educational Book的綜述系統梳理了CDK4/6i進展后的治療格局，涵蓋靶向ESR1突變、PI3K/AKT通路、新型內分泌藥物、抗體藥物偶聯物（ADC）以及下一代CDKi等前沿進展。本文將核心內容梳理如下，以饗讀者。

一、CDK4/6i耐藥機制

CDK4/6i聯合內分泌治療的耐藥機制呈現高度異質性，主要集中于細胞周期調控異常與癌基因信號通路過度激活兩大維度。細胞周期相關異常是耐藥的核心驅動因素之一，包括RB1基因缺失、AURKA激活突變、FAT1基因缺失（間接上調CDK6表達）及CCNE1/CCNE2基因擴增（異常激活CDK2活性），上述改變會破壞CDK4/6i對細胞周期的阻滯作用，促使腫瘤細胞持續增殖。癌基因信號通路異常也同樣會導致腫瘤耐藥，其中包括PI3K/AKT通路異常激活（PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變），RAS/MAPK通路的KRAS突變、NF1缺失，ERBB2、FGFR1/2等受體酪氨酸激酶異常擴增。

臨床實踐中，分子檢測時機與方法的選擇對耐藥機制解析至關重要，優先推薦在CDK4/6i治療前后或疾病進展即刻開展循環腫瘤細胞DNA（ctDNA）檢測，避免多線治療后基因組變異干擾檢測結果；二代測序（NGS）是臨床決策的重要工具，而全外顯子測序、RNA轉錄組及甲基化測序可進一步揭示罕見耐藥機制，為精準治療提供更全面依據。

二、基于生物標志物改變的精準治療策略

基于分子標志物的精準分層治療，已成為CDK4/6i耐藥后HR+/HER2-轉移性乳腺癌的核心治療策略。臨床需根據不同的耐藥突變給予精準治療策略。

1. ESR1突變

ESR1突變會導致ER不依賴雌激素持續激活，是HR+/HER2-乳腺癌患者在內分泌治療后最常見的獲得性耐藥機制之一。口服SERD是當前臨床實踐中ESR1突變患者的首選藥物。III期EMERALD試驗顯示，對于ESR1突變人群，口服SERD艾拉司群對比標準內分泌治療，中位PFS顯著延長（3.8個月 vs 1.9個月，HR=0.55）。值得注意的是，既往CDK4/6i治療超過12個月的患者獲益更明顯（中位PFS：8.6個月 vs 1.9個月，HR=0.41）。基于此，Elacestrant已獲美國食品藥品監督管理局（FDA）批準用于ESR1突變晚期乳腺癌的后線治療。此外，更多口服SERD類藥物正在探索中。

2. PI3K/AKT通路改變

PI3K/AKT通路異常激活與乳腺癌內分泌治療耐藥、預后不良相關。約50%的HR+轉移性乳腺癌存在PI3K/AKT通路異常激活。INAVO120試驗提示，與哌柏西利聯合內分泌治療相比，PI3Kα抑制劑伊那利塞聯合哌柏西利和內分泌治療一線治療PIK3CA突變患者，可取得顯著的PFS和OS改善，基于INAVO120研究，目前伊那利塞已獲批相應適應證。CAPItello-291試驗證實，AKT抑制劑卡匹色替聯合氟維司群相比單用氟維司群可顯著延長伴有一種或多種PIK3CA/AKT1/PTEN基因改變人群的PFS（HR=0.50）。目前卡匹色替已在國內獲批相關適應證。

3. ESR1、PIK3CA共突變

在接受內分泌治療和CDK4/6i治療后，約15%-20%的患者可能同時攜帶ESR1和PIK3CA突變。對于此類患者，目前臨床中的精準治療策略尚不明確。不過目前部分口服SERD相關研究對ESR1、PIK3CA共突變的探索性亞組分析提示，口服SERD單藥或口服SERD聯合CDK4/6i可為患者帶來療效獲益，或可成為此類患者的治療選擇。同時口服SERD聯合PI3K/AKT通路抑制劑的相關研究正在進行中，有望為此類患者提供更精準的治療策略。

三、新型藥物與聯合策略

近年來，新型內分泌治療藥物、新一代CDK抑制劑及多靶點聯合策略的研發，進一步豐富了CDK4/6i耐藥后治療選擇。蛋白降解靶向嵌合體（PROTAC）如Vepdegestrant（ARV-471）可通過E3泛素連接酶徹底降解ER，I/II期研究中聯合哌柏西利在ESR1突變人群中的臨床獲益率（CBR）達72.4%。完全雌激素受體拮抗劑（CERAN）如Palazestrant（OP-1250）、選擇性ER共價拮抗劑（SERCA）如H3B-6545、新一代CDK抑制劑如BLU-222（CDK2抑制劑）等也在不同階段展現出治療潛力。這些新藥不僅可用于單藥后線治療，還與免疫治療、PI3K/AKT通路抑制劑等形成多種聯合方案，為臨床提供豐富的“武器庫”。

四、ADC藥物與化療

盡管CDK4/6i和內分泌治療在一線治療中效果良好，但疾病進展后的最佳治療順序仍不確定，且在既往接受過CDK4/6i聯合內分泌治療后，基于內分泌治療方案的療效會有所下降。不過傳統化療療效有限，PFS持續時間較短。ADC憑借單克隆抗體的靶向特異性與細胞毒性藥物的強效殺傷作用，成為CDK4/6i耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌的重要治療選擇。

• T-DXd（德曲妥珠單抗）：DESTINY-Breast04是首個探索T-DXd對比化療治療HER2低表達晚期乳腺癌的III期研究，納入既往接受過晚期化療的患者（HR+患者需接受過內分泌治療與化療）。其研究結果顯示，T-DXd較化療可顯著改善患者的中位PFS（10.1個月 vs 5.4個月，HR=0.51）和中位OS（23.9個月 vs 17.5個月，HR=0.64）。DESTINY-Breast06則進一步探索了T-DXd對比化療在未接受過化療的HR+/HER2低表達或超低表達患者中的療效。研究結果顯示，T-DXd可改善HR+/HER2低表達（13.2個月 vs 8.1個月，HR=0.62）和HR+/HER2超低表達（13.2個月 vs 8.3個月，HR=0.78）患者的PFS。特別值得注意的是，無論既往CDK4/6i經治情況如何，T-DXd均可為患者帶來一致的療效獲益。

• SG（戈沙妥珠單抗）：III期TROPICS-02試驗證實，SG在內分泌治療且2-4線化療經治的HR+/HER2-晚期乳腺癌中，相比化療顯著改善PFS（5.5個月 vs 4.0個月，HR=0.66）和OS（14.4個月 vs 11.2個月，HR=0.79）。

• Dato-DXd（德達博妥單抗）：III期TROPION-Breast01試驗顯示，在既往接受過內分泌治療及1-2線化療的HR+/HER2-晚期乳腺癌患者中，Dato-DXd對比化療可顯著改善中位PFS（6.9個月 vs 4.9個月，HR=0.63）。值得關注的是，Dato-DXd組的≥3級治療相關不良事件（TRAE）發生率不足化療的一半，且因TRAE導致的治療中斷、劑量減少的比例更低。

然而，序貫使用不同ADC時需警惕交叉耐藥。回顧性研究顯示，第二個ADC的中位PFS顯著短于第一個（2.53個月 vs 7.55個月），尤其當靶向相同抗原時交叉耐藥率高達69.2%。因此，臨床應合理規劃ADC使用順序，并期待更多前瞻性試驗提供更明確的證據。

小結

綜上，CDK4/6i耐藥后HR+/HER2-晚期乳腺癌的治療已邁入精準個體化時代，耐藥機制的解析、分子檢測技術的進步與新型藥物的研發，共同推動臨床治療格局持續優化。當前臨床治療需以ctDNA分子檢測為基礎，依據ESR1、PIK3CA/AKT1/PTEN等基因改變情況制定個體化方案，新型內分泌藥物、PI3K/AKT通路抑制劑與ADC藥物形成互補，顯著延長患者生存期、改善生活質量。未來，多靶點聯合治療、ADC序貫策略優化、克服交叉耐藥的新型藥物研發將成為該領域研究重點，同時提升低資源地區分子檢測與藥物可及性，推動精準治療惠及更多患者，仍是臨床實踐與研究的重要方向。

參考文獻：Teysir J, Lloyd MR, Alkassis S, et al. After a CDK4/6 Inhibitor: State of the Art in Hormone Receptor-Positive Metastatic Breast Cancer. Am Soc Clin Oncol Educ Book. 2025;45(3):e473372. doi:10.1200/EDBK-25-473372

審批編號：CN-184453

有效期至：2027-05-27

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