2026年6月10日，北京大學(xué)/昌平實(shí)驗(yàn)室魏文勝團(tuán)隊(duì)、昆明理工大學(xué)陳永昌教授和季維智院士團(tuán)隊(duì)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心王紀(jì)文主任醫(yī)師團(tuán)隊(duì)合作在Cell上發(fā)表了文章Long-Term Reversal of Duchenne Muscular Dystrophy via Circular arRNA-Guided Exon Skipping in Monkeys and Humans。魏文勝團(tuán)隊(duì)基于原創(chuàng)的RNA編輯技術(shù)平臺(tái)LEAPER，開發(fā)出一種新型RNA外顯子跳躍療法。該研究首次在杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥（Duchenne muscular dystrophy，DMD）非人靈長(zhǎng)類疾病模型及患者中驗(yàn)證了RNA編輯的長(zhǎng)期療效與安全性。研究顯示，僅需一次給藥，即可持續(xù)恢復(fù)關(guān)鍵蛋白表達(dá)，并改善運(yùn)動(dòng)功能和呼吸功能相關(guān)指標(biāo)，展現(xiàn)出“一次給藥、長(zhǎng)期獲益”的治療潛力。這是我國原創(chuàng)RNA編輯技術(shù)首次進(jìn)入臨床研究階段并獲得積極療效信號(hào)，也是國際上首次將RNA編輯策略應(yīng)用于杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良癥患者并獲得積極臨床研究結(jié)果，標(biāo)志著RNA編輯技術(shù)正從實(shí)驗(yàn)室研究邁向疾病治療的新階段。與目前獲批的反義寡核苷酸（ASO）外顯子跳躍療法需要長(zhǎng)期反復(fù)給藥不同，本研究在非人靈長(zhǎng)類模型和患者中觀察到持續(xù)超過一年的治療效應(yīng)，為實(shí)現(xiàn)長(zhǎng)期、穩(wěn)定的外顯子跳躍治療提供了新的技術(shù)路徑。

DMD：基因治療領(lǐng)域最具挑戰(zhàn)性的疾病之一

杜氏肌營(yíng)養(yǎng)不良是一種嚴(yán)重的遺傳性肌肉疾病，由DMD基因突變導(dǎo)致肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白（Dystrophin）缺失所致。患者通常在兒童時(shí)期發(fā)病，逐漸出現(xiàn)肌無力和運(yùn)動(dòng)功能下降，并隨著病情進(jìn)展喪失獨(dú)立行走能力，最終多因呼吸衰竭或心力衰竭而危及生命。數(shù)據(jù)顯示，DMD男嬰發(fā)病率約為1/5000至1/3500，患者數(shù)量眾多。DMD是目前基因治療領(lǐng)域公認(rèn)最具挑戰(zhàn)性的疾病之一。一方面，其致病基因跨度超過220萬個(gè)堿基（約2.2 Mb），是人體最大的蛋白編碼基因之一，傳統(tǒng)基因遞送系統(tǒng)難以攜帶完整基因進(jìn)入細(xì)胞；另一方面，目前已發(fā)現(xiàn)超過7000種致病突變，不同患者的突變類型差異巨大，使單一治療方案難以覆蓋廣泛患者群體。

近年來，AAV介導(dǎo)的基因治療和ASO介導(dǎo)的外顯子跳躍療法相繼取得進(jìn)展，為部分患者帶來希望。然而，前者受載體容量限制，只能遞送微縮版肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白；后者則通常需要長(zhǎng)期反復(fù)給藥，且在心肌中的遞送效率仍存在局限。對(duì)于一種全身性、進(jìn)行性疾病而言，如何實(shí)現(xiàn)廣泛組織覆蓋、長(zhǎng)期療效和良好安全性，仍是國際醫(yī)學(xué)界面臨的重要挑戰(zhàn)。

利用人體自身機(jī)制實(shí)現(xiàn)RNA編輯

針對(duì)這一難題，魏文勝團(tuán)隊(duì)基于原創(chuàng)的RNA編輯技術(shù)平臺(tái)LEAPER，開發(fā)出RNA外顯子跳躍技術(shù)。與傳統(tǒng)基因編輯技術(shù)不同，LEAPER無需向細(xì)胞遞送外源編輯蛋白，而是通過設(shè)計(jì)特殊RNA分子，招募人體細(xì)胞內(nèi)天然存在的RNA編輯酶ADAR，在RNA加工過程中主動(dòng)“跳過”特定外顯子，以恢復(fù)肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白的正常表達(dá)。這一策略的核心在于充分調(diào)動(dòng)人體內(nèi)源RNA編輯系統(tǒng)，使LEAPER成為目前少數(shù)能夠完全依賴人體內(nèi)源編輯機(jī)制實(shí)現(xiàn)治療性RNA編輯的技術(shù)平臺(tái)之一。

這一策略并非直接修改DNA，而是在細(xì)胞讀取遺傳信息的過程中重新調(diào)控RNA加工過程，因此具有較好的可調(diào)控性和治療安全性。同時(shí)，由于無需遞送大型外源編輯蛋白，整個(gè)治療系統(tǒng)更加精簡(jiǎn)，也有望降低體內(nèi)遞送難度以及由外源蛋白引發(fā)的免疫反應(yīng)風(fēng)險(xiǎn)。值得注意的是，相比主要針對(duì)單堿基突變的編輯策略，RNA外顯子跳躍技術(shù)能夠覆蓋更廣泛的突變類型，包括外顯子缺失、重復(fù)以及其他導(dǎo)致閱讀框破壞的結(jié)構(gòu)變異，因此具有更廣泛的臨床適用潛力。理論上，通過針對(duì)不同外顯子的設(shè)計(jì)，外顯子跳躍策略有望覆蓋約80%的DMD患者。

基于這一技術(shù)平臺(tái)，魏文勝團(tuán)隊(duì)聯(lián)合昆明理工大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、北京理珀生物科技有限公司（拆分自博雅輯因）等合作單位，完成了從疾病模型驗(yàn)證到患者治療的系統(tǒng)轉(zhuǎn)化研究，并開發(fā)出針對(duì)DMD的RNA編輯候選藥物LE051。

從猴到人：RNA編輯實(shí)現(xiàn)系統(tǒng)轉(zhuǎn)化驗(yàn)證

大動(dòng)物模型是連接基礎(chǔ)研究與臨床應(yīng)用的重要橋梁。為系統(tǒng)評(píng)估療法的長(zhǎng)期有效性和安全性，昆明理工大學(xué)陳永昌教授和季維智院士團(tuán)隊(duì)此前建立了國際領(lǐng)先的DMD非人靈長(zhǎng)類疾病模型。模型動(dòng)物表現(xiàn)出進(jìn)行性肌肉病變、運(yùn)動(dòng)功能下降等與患者高度相似的疾病特征，為治療策略評(píng)價(jià)提供了重要平臺(tái)。

研究結(jié)果顯示，在DMD疾病模型猴體內(nèi)，通過AAV載體遞送環(huán)狀的ADAR招募RNA（circ-arRNA），僅需一次給藥即可實(shí)現(xiàn)持續(xù)超過一年的肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白恢復(fù)表達(dá)和治療獲益。與此同時(shí)，動(dòng)物的肌肉組織結(jié)構(gòu)持續(xù)改善，肌纖維壞死和炎癥反應(yīng)顯著減輕，組織纖維化程度明顯下降。更重要的是，這些分子和組織層面的改善進(jìn)一步轉(zhuǎn)化為運(yùn)動(dòng)功能改善。長(zhǎng)期行為學(xué)監(jiān)測(cè)顯示，接受治療的模型猴活動(dòng)能力持續(xù)提升，步行距離明顯增加，而未接受治療的疾病模型動(dòng)物則持續(xù)出現(xiàn)運(yùn)動(dòng)功能下降。治療一年后，足跡分析進(jìn)一步顯示動(dòng)物步幅增加、足跟著地恢復(fù)，提示下肢肌力和運(yùn)動(dòng)協(xié)調(diào)能力得到改善。

在完成非人靈長(zhǎng)類研究后，研究團(tuán)隊(duì)聯(lián)合上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心王紀(jì)文主任團(tuán)隊(duì)、北京理珀生物科技有限公司，進(jìn)一步將該療法推進(jìn)至臨床轉(zhuǎn)化階段。目前已有3名DMD患兒接受RNA編輯藥物LE051治療。截至治療后一年隨訪，患者體內(nèi)外顯子跳躍水平顯著提高，并呈現(xiàn)劑量依賴性增加；同時(shí)，肌營(yíng)養(yǎng)不良蛋白表達(dá)得到恢復(fù)，患者多項(xiàng)運(yùn)動(dòng)功能評(píng)估指標(biāo)呈持續(xù)改善趨勢(shì)。研究團(tuán)隊(duì)還觀察到呼吸肌功能改善的積極信號(hào)。由于呼吸功能衰退是導(dǎo)致DMD患者死亡的重要原因之一，這一結(jié)果尤為令人鼓舞。雖然目前患者數(shù)量仍然有限，相關(guān)結(jié)果仍需通過更長(zhǎng)期隨訪和更大規(guī)模臨床研究進(jìn)一步驗(yàn)證，但現(xiàn)有數(shù)據(jù)已初步顯示出RNA編輯治療DMD的可行性和長(zhǎng)期應(yīng)用潛力。

內(nèi)源RNA編輯展現(xiàn)良好安全性

安全性始終是基因治療領(lǐng)域關(guān)注的核心問題。許多現(xiàn)有基因編輯技術(shù)需要向細(xì)胞遞送外源編輯蛋白，而這些外源蛋白可能引發(fā)免疫反應(yīng)、長(zhǎng)期表達(dá)毒性以及潛在脫靶效應(yīng)等風(fēng)險(xiǎn)。LEAPER技術(shù)基于內(nèi)源蛋白的策略，從源頭上避免了外源編輯酶的引入。研究結(jié)果顯示，無論是在DMD非人靈長(zhǎng)類疾病模型中，還是在目前接受治療的患者中，研究團(tuán)隊(duì)均未觀察到與治療相關(guān)的嚴(yán)重不良事件，也未發(fā)現(xiàn)明顯的免疫毒性、器官損傷或其他系統(tǒng)性安全風(fēng)險(xiǎn)信號(hào)。相關(guān)結(jié)果進(jìn)一步支持了基于內(nèi)源RNA編輯策略開展臨床治療的安全性和可行性。隨著后續(xù)臨床研究持續(xù)推進(jìn)，內(nèi)源RNA編輯有望成為兼具療效與安全性的全新治療平臺(tái)，為遺傳性疾病治療提供新的技術(shù)選擇。

從基礎(chǔ)創(chuàng)新到臨床轉(zhuǎn)化

此次DMD治療研究的初步成功，是LEAPER技術(shù)近十年持續(xù)創(chuàng)新和積累的重要成果。

2019年，魏文勝團(tuán)隊(duì)原創(chuàng)開發(fā)LEAPER技術(shù)，并首次證明無需引入任何外源編輯蛋白，僅依靠人體內(nèi)天然存在的ADAR蛋白即可實(shí)現(xiàn)可編程RNA編輯，開辟了一條區(qū)別于CRISPR體系的新技術(shù)路線。2022年，團(tuán)隊(duì)進(jìn)一步將編輯載體升級(jí)為更加穩(wěn)定的環(huán)狀RNA結(jié)構(gòu)，開發(fā)出LEAPER 2.0。該體系顯著提高了編輯效率、作用持續(xù)時(shí)間和編輯精準(zhǔn)性，為疾病治療奠定了重要基礎(chǔ)。相關(guān)成果相繼發(fā)表于Nature Biotechnology（2019，2022）。

在此基礎(chǔ)上，研究團(tuán)隊(duì)持續(xù)推進(jìn)技術(shù)轉(zhuǎn)化。此次發(fā)表于Cell的DMD治療研究，首次完成了從技術(shù)創(chuàng)新、疾病模型驗(yàn)證到患者治療的系統(tǒng)性轉(zhuǎn)化研究，推動(dòng)我國原創(chuàng)RNA編輯技術(shù)邁出了從實(shí)驗(yàn)室走向臨床應(yīng)用的關(guān)鍵一步。這項(xiàng)成果凝聚了多家科研、臨床和產(chǎn)業(yè)機(jī)構(gòu)的長(zhǎng)期協(xié)作。研究團(tuán)隊(duì)表示，DMD只是RNA編輯技術(shù)臨床應(yīng)用的重要起點(diǎn)。未來，該技術(shù)還有望拓展至更多遺傳性疾病、神經(jīng)系統(tǒng)疾病以及代謝性疾病治療領(lǐng)域。

北京大學(xué)/昌平實(shí)驗(yàn)室魏文勝教授、昆明理工大學(xué)陳永昌教授和季維智院士、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心王紀(jì)文主任醫(yī)師為論文共同通訊作者。郭文婷博士、唐慧賢博士、伊宗裔博士、張婷（博士研究生）、袁鵬飛博士和王翠錦醫(yī)師為論文共同第一作者。來自北京大學(xué)、昆明理工大學(xué)、上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬上海兒童醫(yī)學(xué)中心、北京理珀生物科技有限公司等單位的研究人員共同參與完成了這項(xiàng)系統(tǒng)性轉(zhuǎn)化研究。

LEAPER介導(dǎo)的外顯子跳躍機(jī)制及在DMD非人靈長(zhǎng)類模型與患者中的治療應(yīng)用。本圖展示了基于LEAPER平臺(tái)的circ-arRNA通過ADAR依賴與非依賴雙重機(jī)制誘導(dǎo)DMD外顯子跳躍、恢復(fù)蛋白表達(dá)的分子原理，以及從非人靈長(zhǎng)類模型到患者臨床研究的轉(zhuǎn)化路徑（療效、安全性、運(yùn)動(dòng)能力及心肺功能改善）。

https://doi.org/10.1016/j.cell.2026.05.030

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