來源 | 醫脈通減重智庫

引言：長期以來，尿酸（UA）一直被視為嘌呤代謝的“終末廢棄物”，其水平升高通常被認為是肥胖的伴隨結果。然而，由中國科學院、南京醫科大學及南京大學等機構發表在《細胞·宿主與微生物》（Cell Host & Microbe）上的研究顛覆了這一認知：肝臟產生的尿酸實際上是一種關鍵的內分泌調控因子，它通過“肝-腸內分泌軸”改變腸道菌群，直接增強腸道對脂肪的吸收，從而驅動肥胖的發生。

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丟失的尿酸酶：人類進化的“節儉”印記

在大多數哺乳動物體內，尿酸酶（Uricase）能夠將尿酸分解排泄，使其保持在較低水平。但在中新世中期的進化中，人類及其近親靈長類由于基因突變永久丟失了尿酸酶的功能，這導致人類血清尿酸水平顯著高于其他物種。

科學家提出的“節儉基因”假說認為，在食物匱乏的遠古時代，高尿酸能增強血壓、促進脂肪儲存，是生存優勢的體現。但在能量過剩的現代，這種曾經幫助祖先抵御饑餓的演化特征，卻成了誘發肥胖與代謝疾病的“歷史遺留問題”。這項研究通過嚴謹的實驗，首次為這一演化猜想提供了分子機制層面的直接證明。

臨床數據的反直覺發現：糞便里的脂肪去哪了？

研究團隊首先對兩個獨立的人類臨床隊列進行了深度分析。數據證實，血清尿酸水平與BMI、血清甘油三酯呈現預料之中的正相關。然而，一個反直覺的細節引起了研究者的注意：尿酸水平越高的人，其糞便中的游離脂肪酸（FFA）含量反而越低。

這一發現暗示了一個明確的生物學過程：高尿酸的人并不是排泄掉更多的脂肪，而是將本應隨糞便排出的脂肪“吸”回了體內。這意味著尿酸可能在腸道脂肪吸收環節發揮了某種不為人知的“閥門”作用。

肝臟“總開關”：TIP60如何掌控尿酸合成

為了從源頭理清尿酸的產生，研究人員利用人類遺傳學數據（T2DKP數據庫）篩選出了與尿酸水平強相關的候選基因，其中TIP60（由KAT5基因編碼）脫穎而出。TIP60是一種乙酰轉移酶，在調節自噬、DNA修復和細胞命運中具有多樣功能。

實驗顯示，在肝細胞中特異性敲除TIP60的小鼠展現出了驚人的“抗肥特性”：在高脂飲食挑戰下，它們的肝臟尿酸合成顯著下降，體重增長緩慢，脂肪積聚減少，且沒有出現明顯的肝損傷。進一步的機制研究發現，TIP60通過調節組蛋白H3K9的乙酰化水平（H3K9ac），直接作為“總開關”控制肝臟中AMPD2、GDA和XDH等尿酸合成酶的表達。當這個開關被關閉，體內尿酸水平下降，腸道的“吸脂能效”也隨之降低。

腸道菌群的“定向清洗”：被尿酸驅逐的益生菌

尿酸作為一種在肝臟合成并入血的分子，是如何影響腸道吸收的？研究團隊通過抗生素清除實驗（ABX）和糞菌移植（FMT）實驗確認，尿酸的促肥胖效應完全依賴于腸道微生物群。

通過16S rDNA和宏基因組測序，研究者鎖定了一種關鍵的細菌——約氏乳桿菌（Lactobacillus johnsonii）。在TIP60敲除（即低尿酸）的小鼠腸道中，約氏乳桿菌顯著富集；而在給這些小鼠補充尿酸后，該菌豐度迅速下降。

分子實驗揭示，尿酸對約氏乳桿菌具有直接的“毒性”作用。它并非廣譜殺菌，而是精準干擾了約氏乳桿菌的肽聚糖生物合成，破壞了細菌細胞壁的完整性。由于這種抑制作用具有特異性（對大腸桿菌等常見菌無效），尿酸實際上在腸道內執行了一場針對益生菌的“定向清洗”。

“吸脂制動器”的失效：PLA與PPARα的博弈

約氏乳桿菌為什么能抑制肥胖？研究團隊通過非靶向代謝組學分析發現，約氏乳桿菌會分泌一種名為苯乳酸（PLA）的代謝產物。

PLA在腸道中扮演著“吸脂制動器”的角色。它作為一種內源性抑制劑，能直接抑制腸上皮細胞中的PPARα信號通路。在正常生理狀態下，PLA通過抑制PPARα，下調了諸如Cd36、Fabp1等關鍵脂肪轉運蛋白的表達，從而將脂肪吸收維持在合理水平。

然而，當肝臟尿酸升高并“清洗”掉約氏乳桿菌后，腸道內的PLA濃度驟降。這相當于撤掉了吸脂通路的剎車，PPARα信號被釋放（脫抑制），大量脂肪轉運蛋白在腸粘膜表面“擴編”，瘋狂吸收飲食中的脂肪分子，最終導致能量過剩和肥胖。

治療新前景：從納米顆粒到益生菌干預

這一科學發現為肥胖和高尿酸血癥的同步治療開辟了三條極具潛力的路徑：

• 基因療法：研究者開發了裝載Tip60-siRNA的脂質納米顆粒（LNPs）。實驗證明，這種藥物能有效下調肥胖小鼠肝臟中的TIP60，降低尿酸并逆轉代謝綜合征，實現減重控糖。

• 益生菌補充：直接給肥胖小鼠灌胃約氏乳桿菌，可成功重建腸道生態，抑制脂肪過度吸收，減輕體重。

• 代謝物干預：在飲水中添加PLA，同樣能起到抑制脂肪吸收、緩解高脂飲食誘導的肥胖的作用。

結語

這項研究將尿酸從“代謝旁觀者”重新定義為“致病驅動者”，揭示了由“肝臟（TIP60）-尿酸-腸菌（約氏乳桿菌）-代謝物（PLA）-腸道（PPARα）”構成的精妙軸線。這不僅解釋了為何痛風或高尿酸患者往往伴隨頑固性肥胖，更告訴我們，想要減肥，或許不光要盯著卡路里，還得注意肝臟里那個控制尿酸合成的“隱藏閥門”。在未來，調節尿酸水平或精準補充腸道代謝物，有望成為對抗肥胖這一全球性挑戰的新利器。

信源

[1]https://www.cell.com/cell-host-microbe/abstract/S1931-3128(26)00181-2

[2]Tian C, Guo X, Wang D, et al. Uric acid promotes dietary lipid absorption through microbiome and metabolomic remodeling via a liver-gut endocrine axis [J]. Cell Host & Microbe, 2026, 34: 1-17. DOI: 10.1016/j.chom.2026.05.005.

責編｜Atai

封面圖來源｜視覺中國

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