PNAS | 浙江理工陳貴錢/浙大吳夢瑞團隊發(fā)現(xiàn)Nf2蛋白調(diào)控骨骼穩(wěn)態(tài)的關(guān)鍵機制

2026-06-12 13:59:13　來源: BioPeers

浙江舉報

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骨骼的發(fā)育和代謝平衡離不開精確的細胞信號調(diào)節(jié)，甲狀旁腺激素受體1（PTH1R）要是過度活躍或者不能被及時抑制，就會干擾軟骨內(nèi)成骨過程，甚至引發(fā)骨質(zhì)疏松或者骨骼畸形。2026年6月10日，浙江理工大學(xué)陳貴錢團團隊在《美國國家科學(xué)院院刊》（PNAS）上發(fā)表了一項新研究。論文的英文標(biāo)題是《Nf2 orchestrates β-arrestin2-biased PTH1R signaling to couple bone mass with skeletal integrity》。這個研究揭示了神經(jīng)纖維瘤蛋白2（Nf2）作為軟骨細胞內(nèi)關(guān)鍵的“剎車”分子，能特異性地調(diào)控PTH1R與β-arrestin2的結(jié)合與內(nèi)吞過程，從而在骨骼生長與骨量維持之間實現(xiàn)平衡。浙江理工大學(xué)生命科學(xué)與醫(yī)藥學(xué)院陳貴錢副教授與浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬第二醫(yī)院吳夢瑞研究員為共同通訊作者。

研究團隊先用Col2a1-Cre系統(tǒng)在軟骨細胞里把Nf2基因給刪掉了。他們看到一個小鼠長成了短肢型的侏儒，生長板的結(jié)構(gòu)亂得一塌糊涂，軟骨細胞不太愛增殖了，肥大分化也跟不上。有意思的是這些小鼠的骨頭出現(xiàn)了一種很矛盾的樣子：松質(zhì)骨拼命長，多得不像話，皮質(zhì)骨卻變薄了。這種表現(xiàn)跟臨床上原發(fā)性甲狀旁腺功能亢進癥的人很像，也跟用了PTH1R激動劑（比方說abaloparatide）之后的骨改變差不多。團隊就猜測，Nf2很可能在軟骨細胞里專門負責(zé)限制PTH1R信號，不讓它沒完沒了地往下傳。

他們接著做了一系列分子和細胞實驗。Nf2蛋白可以直接抓住PTH1R受體的尾巴，也就是那個C端結(jié)構(gòu)域，具體是第464到591這一段。這個結(jié)合并不影響Gαs蛋白跟受體的配對，也沒有妨礙GRK激酶去給受體加磷酸。但是一旦Nf2沒了，情況就變了：PTH1R跟β-arrestin2之間的結(jié)合明顯變差了，而跟Gαs的關(guān)系還和以前一樣好。研究團隊用活細胞超分辨顯微鏡和表面生物素化的辦法看得清清楚楚，沒了Nf2，PTH1R在配體刺激后不容易被吞進細胞里面去，大部分就賴在細胞膜上不走。結(jié)果下游的cAMP信號和CREB蛋白的磷酸化一直很高，停不下來。這個持續(xù)的激活又讓SOX9蛋白的第181位絲氨酸被更多地磷酸化，血管內(nèi)皮生長因子VEGF-A的分泌也一下子多了不少。

組織學(xué)分析還給這個機制提供了更多證據(jù)。團隊用tdTomato去標(biāo)記軟骨細胞的后代，發(fā)現(xiàn)在Nf2缺失的小鼠骨頭里，這些后代大量跑到了松質(zhì)骨區(qū)域，說明軟骨細胞轉(zhuǎn)分化變成成骨細胞的過程被異常地打開了。另一方面，他們測試了藥物干預(yù)的效果。西那卡塞（cinacalcet）這種能抑制PTH分泌的藥給到Nf2突變小鼠以后，松質(zhì)骨過度增生的現(xiàn)象得到了明顯的緩解。反過來，如果用abaloparatide去激動PTH1R，骨頭的異常就變得更厲害了。研究團隊還注意到，Nf2缺失的小鼠對年齡增長或者卵巢切除引起的松質(zhì)骨丟失有很強的抵抗力，但皮質(zhì)骨的變薄問題卻一點也沒改善。這說明Nf2控制的這條通路主要影響松質(zhì)骨部分，對皮質(zhì)骨的調(diào)控可能是另一套機制。

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