北京
研究發(fā)現(xiàn)生物鐘蛋白BMAL1能將代謝酶MFP2轉(zhuǎn)運(yùn)入細(xì)胞核，增強(qiáng)炎癥基因活性，驅(qū)動(dòng)巨噬細(xì)胞促癌。核內(nèi)MFP2晝夜波動(dòng)，未來可根據(jù)生物鐘擇時(shí)治療炎癥和癌癥。關(guān)注詳情。
閱讀文摘
近日，日本九州大學(xué)的研究團(tuán)隊(duì)在《細(xì)胞報(bào)告》上發(fā)表了一項(xiàng)突破性發(fā)現(xiàn)：生物鐘核心蛋白BMAL1竟能通過一種全新的方式加劇炎癥，進(jìn)而影響癌癥風(fēng)險(xiǎn)。這一發(fā)現(xiàn)為未來“擇時(shí)治療”慢性炎癥和腫瘤提供了重要線索。
當(dāng)身體受傷或感染時(shí)，免疫系統(tǒng)中的巨噬細(xì)胞會(huì)啟動(dòng)炎癥反應(yīng)，幫助愈合。巨噬細(xì)胞有兩種狀態(tài)：促炎（M1）狀態(tài)和抗炎（M2）狀態(tài)。兩者失衡會(huì)導(dǎo)致慢性炎癥，進(jìn)而誘發(fā)癌癥、肝病、糖尿病等。此前已知BMAL1參與調(diào)控巨噬細(xì)胞，但具體機(jī)制尚不清晰。
研究人員構(gòu)建了巨噬細(xì)胞特異性缺失BMAL1的小鼠模型，并用化學(xué)致癌物誘導(dǎo)肝臟炎癥和腫瘤。結(jié)果令人驚訝：正常小鼠體內(nèi)促炎M1巨噬細(xì)胞大增，炎癥信號(hào)強(qiáng)烈，肝臟腫瘤多發(fā)；而缺失BMAL1的小鼠，炎癥顯著減輕，肝臟腫瘤也受到抑制。
進(jìn)一步分析發(fā)現(xiàn)，BMAL1在細(xì)胞核內(nèi)會(huì)結(jié)合一種原本存在于過氧化物酶體中的脂肪酸氧化酶：多功能蛋白2（MFP2），并將其“轉(zhuǎn)運(yùn)”到細(xì)胞核內(nèi)。入核后的MFP2提高了乙酰輔酶A的水平，進(jìn)而激活關(guān)鍵轉(zhuǎn)錄因子NF-κB，這是炎癥基因的“總開關(guān)”。于是，巨噬細(xì)胞被推向促炎的M1狀態(tài)，炎癥反應(yīng)被放大。
更關(guān)鍵的是，核內(nèi)MFP2的水平呈現(xiàn)晝夜節(jié)律，在BMAL1最高的時(shí)候達(dá)到峰值；而缺失BMAL1的小鼠，這種節(jié)律完全消失。這意味著，炎癥反應(yīng)的強(qiáng)度在一天中是波動(dòng)的。
這項(xiàng)研究首次揭示，生物鐘不僅通過直接調(diào)控基因表達(dá)來控制炎癥，還能通過影響細(xì)胞核內(nèi)的脂質(zhì)代謝來增強(qiáng)炎癥。研究者表示，未來若能驗(yàn)證這一機(jī)制在人體中同樣存在，就可以在最合適的時(shí)機(jī)給藥，以提高療效并減少副作用。
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