彌漫大B細(xì)胞淋巴瘤（DLBCL）是最常見(jiàn)的非霍奇金淋巴瘤，在當(dāng)前以免疫化療為主的臨床背景下，部分患者仍面臨原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)困境。隨著近年來(lái)布魯頓酪氨酸激酶（BTK）抑制劑等靶向治療藥物的不斷涌現(xiàn)，DLBCL的治療格局或?qū)⒂瓉?lái)新的突破。

在2026年歐洲血液學(xué)會(huì)（EHA）年會(huì)上，眾多前沿?cái)?shù)據(jù)精彩亮相。值此之際，醫(yī)脈通特邀四川大學(xué)華西醫(yī)院牛挺教授、王婕教授，圍繞其團(tuán)隊(duì)在2026年EHA年會(huì)上公布的一項(xiàng)前瞻性研究最新結(jié)果1 ——澤布替尼聯(lián)合R-CHOP（ZR-CHOP）方案在R-CHOP治療2周期后PET（PET2）陽(yáng)性的非生發(fā)中心B細(xì)胞樣（non-GCB）DLBCL患者中的療效和安全性——進(jìn)行深入解讀，以期為臨床實(shí)踐提供參考。

DLBCL治療需求亟待滿足，ZR-CHOP方案有望突破困局

R-CHOP是初治DLBCL的標(biāo)準(zhǔn)治療方案，但超1/3的患者無(wú)法通過(guò)該方案獲得治愈，特別是存在不良預(yù)后因素（如non-GCB亞型、PET2陽(yáng)性）的患者，治療應(yīng)答不佳，亟需優(yōu)化治療策略。BTK抑制劑在B細(xì)胞惡性腫瘤中療效確切，第二代BTK抑制劑靶點(diǎn)選擇性強(qiáng)、脫靶效應(yīng)低，以澤布替尼為基礎(chǔ)的治療方案已在non-GCB DLBCL患者中展現(xiàn)了良好的療效2，提示ZR-CHOP方案具備充分的臨床探索價(jià)值。

為此，本研究聚焦PET2陽(yáng)性non-GCB DLBCL患者，開(kāi)展單臂、開(kāi)放標(biāo)簽、多中心前瞻性研究（圖1），旨在評(píng)估ZR-CHOP序貫澤布替尼維持這一升級(jí)治療策略的療效和安全性。研究納入PET2陽(yáng)性（Deauville評(píng)分4或5分）的non-GCB DLBCL患者，接受6個(gè)周期ZR-CHOP誘導(dǎo)治療（21天/周期）；隨后，獲得部分緩解（PR）或完全緩解（CR）的患者接受澤布替尼（po，160mg，bid）單藥維持治療，最長(zhǎng)6個(gè)月。主要終點(diǎn)為自R-CHOP治療起的2年無(wú)事件生存（EFS）；次要終點(diǎn)包括總緩解率（ORR）、CR率、療效改善率（定義為：ZR-CHOP誘導(dǎo)治療期間，療效由PR提升至CR，或由疾病穩(wěn)定[SD]提升至CR或PR的患者比例），以及安全性。

圖1 研究設(shè)計(jì)

數(shù)據(jù)披露，ZR-CHOP方案為PET2陽(yáng)性non-GCB DLBCL治療提供可行策略

2022年5月至2024年6月，共納入28例中位年齡為59歲的DLBCL患者（表1）。78.6%為Ⅲ-Ⅳ期，82.2%存在結(jié)外受累，32.1%為雙表達(dá)淋巴瘤，28.6%的患者國(guó)際預(yù)后指數(shù)（IPI）評(píng)分≥3分。

表1 患者基線特征

截至2026年2月28日，中位隨訪時(shí)間為30.3個(gè)月。2年EFS率為40.9%，中位EFS為17.7個(gè)月；2周期ZR-CHOP治療后達(dá)到CR的患者，其EFS優(yōu)于同期達(dá)到PR的患者（中位EFS：未達(dá)到 vs 16.2個(gè)月）（圖2）。

圖2 所有患者（A）和治療2周期后達(dá)CR/PR患者（B）的EFS

ZR-CHOP方案表現(xiàn)出可觀的緩解率。最佳ORR為89.3%，其中CR率為42.9%、PR率為46.4%。對(duì)完成至少2周期ZR-CHOP治療的24例患者進(jìn)行敏感性分析，顯示ORR達(dá)95.8%，CR率50.0%，療效改善率54.2%（圖3）。

圖3 不同治療周期的療效結(jié)果

在安全性方面，ZR-CHOP方案整體良好，預(yù)期可控性強(qiáng)。最常見(jiàn)的3-4級(jí)血液學(xué)毒性為中性粒細(xì)胞減少癥（14例，50.0%），其次是血小板減少癥（2例，7.1%）、發(fā)熱性中性粒細(xì)胞減少癥（2例，7.1%）和貧血（1例，3.6%）。2例患者出現(xiàn)≥3級(jí)感染事件。未發(fā)生任何級(jí)別心血管事件，僅2例1-2級(jí)出血，1例3級(jí)高血壓，所有患者均已恢復(fù)。

綜上，對(duì)R-CHOP治療后PET2陽(yáng)性non-GCB DLBCL患者，ZR-CHOP升級(jí)方案是一種安全有效的治療策略，這提示，在動(dòng)態(tài)PET-CT指導(dǎo)下加用澤布替尼進(jìn)行治療方案優(yōu)化，可改善患者緩解率，延長(zhǎng)中位EFS，且未增加明顯的安全性風(fēng)險(xiǎn)。

王婕教授點(diǎn)評(píng)

王婕 教授

這項(xiàng)研究主要想回答兩個(gè)臨床問(wèn)題：第一，哪些患者需要盡早調(diào)整治療方案；第二，在R-CHOP基礎(chǔ)上加用什么藥，才能進(jìn)一步提高療效。

雖然R-CHOP仍是DLBCL的一線標(biāo)準(zhǔn)治療，但仍有超過(guò)1/3的患者會(huì)出現(xiàn)原發(fā)耐藥或復(fù)發(fā)，尤其是non-GCB亞型患者，治療效果往往更差。另外，PET2陽(yáng)性也提示患者屬于較高風(fēng)險(xiǎn)人群，后續(xù)進(jìn)展或死亡風(fēng)險(xiǎn)更高3。因此，這項(xiàng)研究把non-GCB DLBCL且PET2陽(yáng)性的患者作為重點(diǎn)人群，希望盡早識(shí)別治療效果不理想的患者，并把后續(xù)強(qiáng)化治療提前。

在藥物選擇上，研究團(tuán)隊(duì)選擇在R-CHOP基礎(chǔ)上加入澤布替尼。澤布替尼屬于第二代BTK抑制劑，靶向更精準(zhǔn)、脫靶更少，有望增強(qiáng)抗腫瘤作用，同時(shí)對(duì)利妥昔單抗發(fā)揮作用的干擾也較小4。此外，澤布替尼為口服藥，在維持治療階段使用也更方便。

從目前結(jié)果看，本研究最新結(jié)果已初步驗(yàn)證我們的假設(shè)，對(duì)于PET2陽(yáng)性non-GCB DLBCL患者，ZR-CHOP方案可改善中位EFS，且安全性良好。

牛挺教授點(diǎn)評(píng)

牛挺 教授

這項(xiàng)研究的思路是：把PET2陽(yáng)性看作患者前期治療效果不夠理想的一個(gè)重要信號(hào)，在疾病真正進(jìn)展前，就及時(shí)把方案升級(jí)為ZR-CHOP，以期獲得更好的療效。完成誘導(dǎo)治療后，對(duì)已經(jīng)達(dá)到PR或CR的患者，再繼續(xù)使用澤布替尼維持治療，希望進(jìn)一步鞏固療效。

從結(jié)果來(lái)看，ZR-CHOP方案顯示出較好的療效：總緩解率為89.3%，在完成至少2個(gè)周期治療的患者中，總緩解率達(dá)到95.8%；中位EFS為17.7個(gè)月。尤其值得注意的是，治療2個(gè)周期后就達(dá)到CR的患者，后續(xù)獲益更明顯。安全性方面，嚴(yán)重不良事件總體符合預(yù)期，主要還是血液學(xué)毒性，整體上可管理、可控制。

當(dāng)然，這項(xiàng)研究的樣本量還比較小，后續(xù)還需要更大規(guī)模、設(shè)計(jì)更嚴(yán)格的研究進(jìn)一步驗(yàn)證療效。同時(shí)，也可以繼續(xù)探索哪些患者最可能從這一方案中獲益，并通過(guò)更長(zhǎng)時(shí)間的隨訪，進(jìn)一步觀察長(zhǎng)期生存和遠(yuǎn)期安全性。

專(zhuān)家簡(jiǎn)介

牛挺 教授

• 醫(yī)學(xué)博士，主任醫(yī)師，教授，博士生導(dǎo)師，博士后合作導(dǎo)師

• 四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科主任、血液病研究所所長(zhǎng)

• 生物治療全國(guó)重點(diǎn)實(shí)驗(yàn)室和生物治療協(xié)同創(chuàng)新中心（四川大學(xué)）主要研究者（PI）

• 轉(zhuǎn)化醫(yī)學(xué)國(guó)家重大科技基礎(chǔ)設(shè)施（四川）主要研究者（PI）

• 天府青城計(jì)劃醫(yī)療衛(wèi)生領(lǐng)軍人才（天府名醫(yī)），首屆華西醫(yī)院十大醫(yī)師榜樣

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)常委，淋巴細(xì)胞疾病學(xué)組組長(zhǎng)

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)委會(huì)副主任委員

• 中國(guó)STAR工作組血液病學(xué)專(zhuān)科委員會(huì)主任委員

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)《國(guó)際輸血及血液學(xué)雜志》副總編輯

• 國(guó)家藥品監(jiān)督管理局藥品審評(píng)中心和醫(yī)療器械技術(shù)審評(píng)中心審評(píng)專(zhuān)家

• 四川省干細(xì)胞技術(shù)與細(xì)胞治療協(xié)會(huì)副會(huì)長(zhǎng)

• 四川省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)主任委員

• 負(fù)責(zé)國(guó)家自然基金委重點(diǎn)項(xiàng)目、科技部重點(diǎn)研發(fā)計(jì)劃項(xiàng)目20余項(xiàng)

• 專(zhuān)業(yè)領(lǐng)域：淋巴細(xì)胞疾病（淋巴瘤、骨髓瘤、噬血細(xì)胞綜合征）、細(xì)胞治療等

王婕 教授

• 四川大學(xué)華西醫(yī)院血液內(nèi)科，醫(yī)學(xué)博士，副主任醫(yī)師，醫(yī)療組長(zhǎng)

• 碩士研究生導(dǎo)師，專(zhuān)科醫(yī)師/住院醫(yī)師規(guī)培導(dǎo)師

• 研究方向：惡性淋巴瘤臨床與轉(zhuǎn)化研究

• 華西醫(yī)院管理后備人才，華西青年榜樣

• 中華醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青年學(xué)組組員

• 中國(guó)老年醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)分會(huì)青委委員

• 中國(guó)抗癌協(xié)會(huì)血液腫瘤專(zhuān)委會(huì)套細(xì)胞淋巴瘤工作組成員

• 四川省血液內(nèi)科醫(yī)療質(zhì)量控制中心秘書(shū)

• 四川省醫(yī)學(xué)會(huì)血液學(xué)專(zhuān)業(yè)委員會(huì)秘書(shū)

• 四川省康復(fù)醫(yī)學(xué)會(huì)血液專(zhuān)業(yè)委員會(huì)青年學(xué)組組長(zhǎng)

• 四川省女醫(yī)師協(xié)會(huì)血液專(zhuān)業(yè)委員會(huì)委員

• 四川省慢性淋巴細(xì)胞白血病工作組專(zhuān)家

• 四川省生物信息學(xué)學(xué)會(huì)醫(yī)療健康信息傳播分會(huì)常委

• 四川省醫(yī)學(xué)科技創(chuàng)新研究會(huì)醫(yī)學(xué)與傳媒互促研究分會(huì)常委

參考文獻(xiàn)：

1.Jie Wang, et al. ZANUBRUTINIB PLUS R-CHOP (ZR-CHOP) IN NON-GERMINAL CENTER B-CELL-LIKE (NON-GCB) DIFFUSE LARGE B-CELL LYMPHOMA PATIENTS WHO WERE POSITRON EMISSION TOMOGRAPHY-POSITIVE AFTER TWO CYCLES OF R-CHOP. EHA Library; 2026; 4206916; PF1027.

2.Sun P, et al. Efficacy of zanubrutinib in diffuse large B-cell lymphoma: A single-arm meta-analysis. Crit Rev Oncol Hematol. 2026 Jun;222:105247.

3.Desai SH, et al. PET2 response associated with survival in newly diagnosed diffuse large B-cell lymphoma: results of two independent prospective cohorts. Blood Cancer J. 2022 May 3;12(5):78.

4.Guo Y et al. Discovery of Zanubrutinib (BGB-3111), a Novel, Potent, and Selective Covalent Inhibitor of Bruton's Tyrosine Kinase. Journal of medicinal chemistry vol. 62,17 (2019): 7923-7940.

撰寫(xiě)：Hollyn

審校：Irena

排版：Zelda

執(zhí)行：Atai

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