腫瘤免疫治療突飛猛進，但一個核心矛盾始終存在：為什么有些患者對免疫檢查點抑制劑或CAR-T療法效果顯著，而有些患者卻幾乎無效？科學家不斷尋找背后的關鍵角色。以往側重于靜態地研究腫瘤，如今的思路轉向“以動制動”，即利用免疫系統強大的監視能力來對抗腫瘤。在這一背景下，對腫瘤微環境中關鍵免疫細胞亞群的深入研究變得至關重要。

2026年6月，張澤民院士團隊在Immunity發表題為An SPP1-SOCS1 pathway constrains interferon responses in tumor-associated macrophages and shapes an immunosuppressive tumor croenvironment，關于SPP1+ 腫瘤相關巨噬細胞（TAM）的研究論文。該研究通過整合多癌種單細胞轉錄組測序數據，證實SPP1+ 巨噬細胞在多種癌癥中顯著富集，并通過SPP1-SOCS1通路抑制干擾素響應，從而塑造免疫抑制性腫瘤微環境并導致免疫檢查點阻斷（ICB）療法耐藥。在小鼠模型中，靶向該通路可顯著增強抗PD-L1療法的療效。

腫瘤相關巨噬細胞（TAM）在抑制抗腫瘤免疫及導致免疫檢查點阻斷（ICB）無應答中發揮關鍵作用。然而，TAM具體通過何種分子機制限制免疫應答并導致治療耐藥，此前在很大程度上仍未闡明。該研究整合跨越12種癌癥類型公開單細胞RNA測序（scRNA-seq）數據集，對不同癌癥患者的免疫微環境進行高分辨率解析。同時，研究結合多種小鼠腫瘤模型，進行體內基因敲除、免疫微環境重塑分析及靶向治療效果評估。

表型鑒定。SPP1+ 巨噬細胞的富集與耐藥相關性。通過跨癌種單細胞數據整合，鑒定出SPP1+ TAM是一類在腫瘤組織中高度富集且具有顯著免疫抑制特征的巨噬細胞亞群。在多種癌癥類型中，對ICB治療無應答患者腫瘤組織中TAM表現出更高SPP1表達。

實驗驗證。敲除Spp1重塑腫瘤微環境。在小鼠腫瘤模型中，特異性刪除巨噬細胞的Spp1基因能夠顯著抑制腫瘤生長并延長小鼠生存期。腫瘤微環境（TME）分析顯示，Spp1缺失導致調節性T細胞（Treg）頻率降低，而產生IFN-γ的CD4+ T細胞和產生基酶B（GZMB）的CD8+ T細胞顯著增加，同時免疫細胞和腫瘤細胞區室中的干擾素刺激基因（ISG）表達均發生上調。

機制探究。SPP1-SOCS1分子調控機制。巨噬細胞內源性SPP1通過與TRIM21相互作用，限制SOCS1的泛素化降解。這種作用穩定SOCS1介導的負反饋調節，從而阻斷TAM中的IFN-γ-STAT1-ISG信號通路，壓制巨噬細胞的抗腫瘤活性。

轉化前景。在體內實驗中，靶向SPP1可顯著增強抗PD-L1單克隆抗體療法的抗腫瘤活性，逆轉免疫耐藥。該研究揭示通過靶向TAM中的SPP1-IFN-γ軸來重塑腫瘤微環境，是克服免疫治療耐藥、提高ICB療效的極具前景的臨床治療策略。不過，該研究的機制探索和聯合治療方案主要在小鼠模型中獲得證實，未來仍需開展臨床試驗以驗證靶向SPP1聯合免疫治療在人類癌癥患者中的安全性和有效性。

有小伙伴擔憂的一個問題是，這項研究匹配免疫學頂刊 Immunity 的發表水平嗎？我們的觀點是肯定的。以往對 SPP1（骨橋蛋白）的認識多停留在其分泌形式的細胞外功能。但張教授團隊另辟蹊徑，發現并證實細胞內 SPP1 在巨噬細胞中的作用。特別是他們揭示了 SPP1 通過與 TRIM21 結合，競爭性抑制 SOCS1 的泛素化降解，從而負向調控 IFN-γ-STAT1 信號通路的機制，邏輯鏈條非常完整、嚴密。這種對經典通路（JAK-STAT）新調控節點的發現，是基礎免疫學研究的高價值貢獻。

文章通過大量臨床樣本數據分析，明確 SPP1 高表達與免疫檢查點阻斷（ICB）治療耐藥的相關性。更重要的是，他們指出既往抗 SPP1 抗體臨床試驗失敗的潛在原因——即抗體無法進入細胞作用于發揮關鍵免疫抑制作用的胞內 SPP1。這一發現不僅解釋臨床困惑，更為未來藥物研發指明方向：我們需要開發能夠靶向胞內蛋白的策略，如文中提到的 LNP-siRNA 遞送系統。這種從臨床問題出發，經機制解析，再回歸臨床解決方案的研究范式，是轉化醫學的典范。

研究整合 12 種癌癥類型的單細胞數據，這種泛癌分析的視角保證結論的普適性。同時，團隊在小鼠模型中利用條件性敲除、骨髓嵌合體以及過繼回輸實驗，多維度驗證 TAMs 中 SPP1 缺失可以重塑微環境，增加 T 細胞浸潤，并顯著提升抗 PD-L1 療效。數據量大且論證嚴謹。

總結來說，這是一項集單細胞大數據挖掘、分子機制解析和臨床轉化探索于一體的高水平研究。它不僅確立 SPP1+ TAMs 作為免疫治療耐藥 biomarker 的潛力，更提出一種通過靶向巨噬細胞“干擾素反應剎車片”來增強免疫治療的新策略。