浙江
在腫瘤生物學(xué)里，轉(zhuǎn)錄因子到底怎么傳遞信號的，始終是科學(xué)研究中繞不開的核心問題。2026年6月11日，約翰霍普金斯大學(xué)的蔡丹楓（Danfeng Cai）團隊在《自然·細胞生物學(xué)》上線了一項新研究，把目光對準了Hippo通路里的明星分子TEAD1。他們發(fā)現(xiàn)，在腎癌細胞里，這種蛋白會在細胞核里形成兩種大小和用途完全不同的凝聚體。其中那種個頭特別大的不參與轉(zhuǎn)錄，專門用來囤積過剩的TEAD1，而且穩(wěn)穩(wěn)地待在著絲粒周邊的異染色質(zhì)區(qū)域。
研究團隊在活細胞成像里看到，TEAD1在核內(nèi)呈現(xiàn)出兩種截然不同的存在形態(tài)。一類個頭小，和共激活因子YAP形影不離，就駐扎在經(jīng)典靶基因附近，忙著推動基因表達；另一類則大得多，體積往往是前者的幾十倍，一個細胞里也就零星幾個。并且這些“巨無霸”凝聚體把RNA聚合酶、BRD4等所有跟轉(zhuǎn)錄啟動有關(guān)的分子都擋在了門外。在新生RNA標(biāo)記實驗中，這里幾乎是一片寂靜，沒有任何轉(zhuǎn)錄動靜。它們的位置緊貼核纖層或挨著核仁，這本身就表明：這里很可能是基因表達的“禁區(qū)”。
團隊接下來的ChIP-seq和FISH實驗，把大型TEAD1凝聚體的“駐扎地址”鎖定在了染色體的著絲粒周邊區(qū)。這一帶布滿了H3K9me3這樣的異染色質(zhì)標(biāo)記，本身就是基因組里的沉默地帶。機制上，TEAD1靠的是自己DNA結(jié)合域上的MCAT基序，像鉤子一樣牢牢掛在這些區(qū)域。研究團隊注意到，MCAT位點在著絲粒周邊是成簇高密度出現(xiàn)的，相當(dāng)于給TEAD1準備了大量錨點。一旦用基因編輯手段破壞掉TEAD1結(jié)合DNA的能力，這種大型凝聚體就再也形不成了。隨后的體外實驗也給出了佐證：帶有四個串聯(lián)MCAT基序的DNA片段，最能“誘導(dǎo)”TEAD1發(fā)生相分離、聚集成體。換句話說，著絲粒周邊那一串串MCAT序列，就像一條分子級的尼龍搭扣，高效地把TEAD1抓在一起，變成一坨轉(zhuǎn)錄上“熄火”的大凝聚體。
單分子追蹤顯示，TEAD1一旦鉆進這些大凝聚體，就會在里面待很久，明顯是被“鎖”住了。如果用高滲處理（比如山梨糖醇）把這些凝聚體拆散，原本被關(guān)在里面的TEAD1立刻傾瀉到核質(zhì)里，下游靶基因CYR61的表達也隨之飆升。這種現(xiàn)象只在本來就能形成大型凝聚體的癌細胞里出現(xiàn)，正常腎細胞根本沒這出戲。蛋白質(zhì)組學(xué)還進一步篩出了一批會選擇性進入這些凝聚體的蛋白，比如RPA2。
總的來說，這項工作直接挑戰(zhàn)了“轉(zhuǎn)錄因子凝聚體一定促進基因表達”的老印象，也給了一個很不一樣的視角：癌細胞可能是靠這種“倉庫式”凝聚體，來消化掉那些過度產(chǎn)生的致癌蛋白，維持自身內(nèi)部平衡。
READING
BioPeers
特別聲明：以上內(nèi)容(如有圖片或視頻亦包括在內(nèi))為自媒體平臺“網(wǎng)易號”用戶上傳并發(fā)布，本平臺僅提供信息存儲服務(wù)。
Notice: The content above (including the pictures and videos if any) is uploaded and posted by a user of NetEase Hao, which is a social media platform and only provides information storage services.
