在腫瘤治療領(lǐng)域，KRAS曾長(zhǎng)期被視為“不可成藥”靶點(diǎn)。隨著KRAS G12C抑制劑、KRAS G12D抑制劑、泛KRAS抑制劑以及RAS通路組合療法不斷推進(jìn)，這一領(lǐng)域正在從單一靶點(diǎn)突破，走向更系統(tǒng)的通路干預(yù)和耐藥管理。今日，Verastem Oncology公布的RAMP 205試驗(yàn)更新結(jié)果，再次讓KRAS驅(qū)動(dòng)腫瘤中的組合療法策略受到關(guān)注。

Verastem Oncology宣布，1b/2a期臨床試驗(yàn)RAMP 205的推薦2期劑量（RP2D）隊(duì)列獲得積極的更新安全性和療效結(jié)果。試驗(yàn)數(shù)據(jù)顯示，其MEK抑制劑avutometinib與FAK抑制劑defactinib組合，與吉西他濱和白蛋白結(jié)合型紫杉醇聯(lián)用，在一線治療轉(zhuǎn)移性胰腺導(dǎo)管腺癌（PDAC）時(shí)顯示出令人鼓舞的臨床活性，6個(gè)月總生存率為86%。

胰腺癌是全球癌癥相關(guān)死亡的第七大原因。超過(guò)90%的胰腺癌攜帶KRAS突變，凸顯了KRAS在該疾病發(fā)生和進(jìn)展中的核心作用。Avutometinib可抑制MEK激酶活性，同時(shí)阻斷上游RAF對(duì)MEK的補(bǔ)償性再激活。RAF和MEK蛋白是RAS/RAF/MEK/ERK（MAPK）通路的調(diào)節(jié)因子。阻斷RAF和/或MEK會(huì)激活FAK，而FAK是耐藥性的關(guān)鍵介導(dǎo)因子。Defactinib是一種FAK抑制劑。Avutometinib和defactinib聯(lián)合療法旨在同時(shí)抑制KRAS驅(qū)動(dòng)的信號(hào)傳導(dǎo)和FAK介導(dǎo)的耐藥通路，在標(biāo)準(zhǔn)化療的基礎(chǔ)上，進(jìn)一步改善轉(zhuǎn)移性胰腺癌患者的結(jié)局。

在這項(xiàng)1b/2a期研究中，29例患者入組，并在RP2D劑量下接受治療。確診時(shí)，90%的患者已表現(xiàn)為轉(zhuǎn)移性疾病。截至2026年6月5日數(shù)據(jù)截止日，在中位隨訪9.8個(gè)月時(shí)，該聯(lián)合方案顯示出令人鼓舞的臨床活性，包括6個(gè)月總生存率為86%。6個(gè)月無(wú)進(jìn)展生存（PFS）率為68%，確認(rèn)的客觀緩解率（ORR）為52%（15/29）。在RP2D劑量下，大多數(shù)（83%）患者出現(xiàn)腫瘤縮小。9例患者仍在該劑量水平下接受治療。不良事件總體上仍與此前報(bào)告的安全性和耐受性特征一致，未觀察到新的安全性信號(hào)。

這一結(jié)果之所以值得關(guān)注，不僅因?yàn)樗谵D(zhuǎn)移性胰腺癌這一高難度適應(yīng)癥中展現(xiàn)出早期臨床活性，也因?yàn)樗w現(xiàn)了KRAS驅(qū)動(dòng)腫瘤治療中的一個(gè)重要趨勢(shì)：面對(duì)復(fù)雜的信號(hào)網(wǎng)絡(luò)和耐藥機(jī)制，單點(diǎn)抑制往往難以實(shí)現(xiàn)足夠深度和持久的疾病控制，組合療法正在成為新一代KRAS藥物開(kāi)發(fā)的重要方向。

從單點(diǎn)抑制到組合攔截：KRAS療法如何應(yīng)對(duì)耐藥挑戰(zhàn)？

KRAS蛋白位于腫瘤信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的關(guān)鍵節(jié)點(diǎn)，能夠通過(guò)MAPK和PI3K/AKT/mTOR等下游通路，驅(qū)動(dòng)細(xì)胞增殖、存活和代謝重編程。直接抑制KRAS或其下游節(jié)點(diǎn)，可以在一定程度上阻斷腫瘤生長(zhǎng)信號(hào)；但在真實(shí)腫瘤環(huán)境中，癌細(xì)胞往往會(huì)通過(guò)上游受體反饋激活、旁路通路補(bǔ)償、下游信號(hào)重新啟動(dòng)或免疫微環(huán)境改變等方式逃逸治療壓力。

▲KRAS突變腫瘤中的組合療法策略示意圖（圖片來(lái)源：參考資料[1]）

從圖中可以看到，KRAS相關(guān)組合療法并不是簡(jiǎn)單地“疊加藥物”，而是圍繞RAS信號(hào)網(wǎng)絡(luò)的不同層級(jí)進(jìn)行系統(tǒng)布局。第一類策略是從上游阻斷信號(hào)輸入。例如，EGFR、VEGFR和其他受體酪氨酸激酶（RTK）可通過(guò)GRB2、SOS1和SHP2等分子，促進(jìn)RAS從GDP結(jié)合狀態(tài)轉(zhuǎn)換為GTP結(jié)合狀態(tài)，從而重新激活下游信號(hào)。因此，EGFR抗體、RTK抑制劑、SHP2抑制劑和SOS1抑制劑等，都可能與KRAS或MAPK通路抑制劑形成組合，用于降低上游反饋激活帶來(lái)的耐藥風(fēng)險(xiǎn)。

第二類策略是沿著MAPK通路進(jìn)行“縱向攔截”。KRAS下游的RAF、MEK和ERK構(gòu)成了驅(qū)動(dòng)腫瘤生長(zhǎng)的核心信號(hào)軸。單獨(dú)阻斷其中一個(gè)節(jié)點(diǎn)時(shí)，腫瘤細(xì)胞可能通過(guò)反饋機(jī)制重新激活通路；而在KRAS、RAF、MEK或ERK等多個(gè)節(jié)點(diǎn)上進(jìn)行聯(lián)合干預(yù)，則有望更充分地壓低MAPK信號(hào)輸出。

第三類策略是阻斷平行逃逸通路。KRAS突變腫瘤并不只依賴MAPK通路，PI3K/AKT/mTOR等通路同樣參與細(xì)胞存活和治療抵抗。當(dāng)MAPK通路受到抑制后，腫瘤細(xì)胞可能轉(zhuǎn)而依賴PI3K、AKT、mTOR等旁路信號(hào)維持生長(zhǎng)。因此，PI3K抑制劑、mTOR抑制劑以及其他通路調(diào)節(jié)劑也被納入KRAS組合療法探索之中，目的是減少腫瘤細(xì)胞通過(guò)平行通路逃逸的機(jī)會(huì)。

第四類策略則是將KRAS靶向療法與化療、免疫治療、DNA修復(fù)抑制劑或細(xì)胞周期調(diào)控藥物聯(lián)合。對(duì)于胰腺癌、結(jié)直腸癌和非小細(xì)胞肺癌等KRAS突變高發(fā)腫瘤，腫瘤異質(zhì)性和微環(huán)境復(fù)雜性往往較高，單一靶向藥物難以覆蓋所有耐藥來(lái)源。化療仍是許多患者治療的基礎(chǔ)；免疫檢查點(diǎn)抑制劑、DNA修復(fù)抑制劑和CDK4/6抑制劑等，則可能在特定生物學(xué)背景下與RAS通路抑制形成互補(bǔ)。

Verastem此次公布的治療方案正體現(xiàn)了克服KRAS耐藥性的一種組合思路：avutometinib作用于RAF/MEK相關(guān)信號(hào)通路，defactinib則針對(duì)FAK介導(dǎo)的耐藥通路，二者再與標(biāo)準(zhǔn)化療聯(lián)合，形成“通路抑制+耐藥通路干預(yù)+細(xì)胞毒性治療”的多維組合。

因此，KRAS藥物開(kāi)發(fā)已經(jīng)進(jìn)入一個(gè)更加精細(xì)化的階段：研發(fā)重點(diǎn)不再只是“找到一個(gè)能抑制KRAS的分子”，而是要回答更復(fù)雜的問(wèn)題——針對(duì)不同KRAS突變和不同耐藥機(jī)制，應(yīng)該選擇怎樣的組合伙伴、用哪些臨床前模型，以及什么生物標(biāo)志物來(lái)指導(dǎo)療法開(kāi)發(fā)。尤其是在胰腺癌這樣的高度難治腫瘤中，能否在臨床前階段準(zhǔn)確評(píng)估通路抑制強(qiáng)度、耐藥機(jī)制和組合療法潛力，將直接影響后續(xù)臨床開(kāi)發(fā)效率。

這也使KRAS靶向藥物開(kāi)發(fā)對(duì)研發(fā)平臺(tái)提出了更高要求。一個(gè)有效的KRAS研發(fā)體系，不僅需要覆蓋不同KRAS突變的生化與細(xì)胞檢測(cè)能力，也需要能夠評(píng)估通路信號(hào)、細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)結(jié)合、蛋白降解、體內(nèi)藥效和耐藥演化的多層次模型。正是在這樣的背景下，能夠?qū)Ⅲw外篩選、細(xì)胞功能評(píng)估、動(dòng)物模型和耐藥模型整合起來(lái)的一體化平臺(tái)，正在成為推動(dòng)KRAS療法從分子發(fā)現(xiàn)走向臨床轉(zhuǎn)化的重要支撐。

一體化平臺(tái)加速新一代KRAS靶向療法的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化

基于對(duì)KRAS靶點(diǎn)生物學(xué)機(jī)制及藥物研發(fā)技術(shù)要求的深入理解，藥明康德生物學(xué)業(yè)務(wù)平臺(tái)（WuXi Biology）體外生物學(xué)部和體內(nèi)藥理學(xué)部聯(lián)合打造了覆蓋KRAS不同突變的體外生化檢測(cè)、細(xì)胞/動(dòng)物模型、耐藥模型藥效評(píng)估等全流程服務(wù)平臺(tái)，致力于打造一站式RAS藥物研發(fā)賦能平臺(tái)，助力全球合作伙伴加速新一代KRAS靶向療法的發(fā)現(xiàn)與轉(zhuǎn)化。

其中，覆蓋多種KRAS突變的體外生化檢測(cè)平臺(tái)，整合RAS-RAF蛋白互作（PPI）分析、KRAS-CYPA分子膠結(jié)合檢測(cè)及核苷酸交換抑制等多種功能實(shí)驗(yàn)，為KRAS靶向藥物研發(fā)提供高質(zhì)量數(shù)據(jù)支持。

此外，團(tuán)隊(duì)可在細(xì)胞水平系統(tǒng)評(píng)估KRAS通路靶向藥物的作用效果，涵蓋KRAS-CRAF相互作用（NanoBRET）、細(xì)胞內(nèi)靶點(diǎn)結(jié)合（Target Engagement）、RAS蛋白降解（HiBiT）及下游信號(hào)通路pERK功能檢測(cè)等。平臺(tái)整合多種KRAS突變腫瘤模型，加速KRAS靶向藥物研發(fā)進(jìn)程。

通過(guò)體內(nèi)或體外長(zhǎng)期給藥誘導(dǎo)，WuXi Biology成功構(gòu)建了多種對(duì)KRAS抑制劑耐受的耐藥株及體內(nèi)耐藥模型。這些模型可用于解析耐藥機(jī)制（如靶點(diǎn)二次突變、旁路激活等），并評(píng)估下一代抑制劑或聯(lián)合用藥方案在耐藥背景下的抗腫瘤活性，為克服KRAS靶向治療耐藥提供關(guān)鍵臨床前平臺(tái)。

從Verastem此次公布的RAMP 205數(shù)據(jù)，到全球范圍內(nèi)圍繞EGFR、SHP2、SOS1、MEK、ERK、PI3K、mTOR、FAK、化療和免疫治療開(kāi)展的組合探索，KRAS藥物開(kāi)發(fā)正在進(jìn)入一個(gè)更加系統(tǒng)化的時(shí)代。對(duì)于全球創(chuàng)新藥研發(fā)企業(yè)而言，KRAS不再只是一個(gè)“能不能成藥”的問(wèn)題，而是一個(gè)“如何更精準(zhǔn)、更持久、更系統(tǒng)地干預(yù)”的問(wèn)題。隨著靶點(diǎn)生物學(xué)、篩選技術(shù)、耐藥模型和一體化藥物發(fā)現(xiàn)能力不斷進(jìn)步，更多KRAS驅(qū)動(dòng)腫瘤患者有望迎來(lái)新的治療選擇。

參考資料：

[1] Isermann et al., (2024). KRAS inhibitors: resistance drivers and combinatorial strategies. Trends in Cancer, DOI: 10.1016/j.trecan.2024.11.009

[2] Verastem Oncology Announces Positive Updated Results from RAMP 205 Evaluating Avutometinib Plus Defactinib in Combination with Standard-of-Care Chemotherapy in First-Line Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://www.businesswire.com/news/home/20260617680929/en/Verastem-Oncology-Announces-Positive-Updated-Results-from-RAMP-205-Evaluating-Avutometinib-Plus-Defactinib-in-Combination-with-Standard-of-Care-Chemotherapy-in-First-Line-Metastatic-Pancreatic-Cancer

[3] Verastem Oncology Doses First Patient in TARGET-D 201 Phase 2 Registration-Directed Trial of VS-7375 Oral KRAS G12D (ON/OFF) Inhibitor for KRAS G12D-Mutated Metastatic Pancreatic Cancer. Retrieved June 17, 2026, from https://investor.verastem.com/news-releases/news-release-details/verastem-oncology-doses-first-patient-target-d-201-phase-2

[4] 突破“不可成藥”與耐藥困境：新一代KRAS抑制劑如何破局？Retrieved June 17, 2026, from https://mp.weixin.qq.com/s?__biz=MzU0MzI5ODk4NQ==&mid=2247489844&idx=1&sn=3a74f00731cec14321f96755f8a3d5e9&chksm=fa99f3a43705730631f7ad26d31088763b28785fc8b0d6e26fa488854410496e03f0bddbe242

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