浙江
骨質疏松癥的發病與成骨細胞內氧化磷酸化功能的異常下調是密切相關的。骨髓間充質干細胞向成骨細胞分化時，細胞的能量供應模式會從糖酵解切換到氧化磷酸化，后者為骨基質的合成與礦化提供充足的三磷酸腺苷和代謝中間產物。線粒體氧化磷酸化功能的維持是高度依賴于線粒體基因組編碼的13個蛋白亞基的正常表達，而這些蛋白的翻譯受到線粒體RNA多種表觀轉錄修飾的精密調控。TRMT10C此前僅被報道參與線粒體tRNA前體加工和tRNA/mRNA的m1A修飾，該蛋白在骨骼系統中的功能一直以來并不清楚。
2026年6月18日，山東大學第二醫院馮世慶教授團隊聯合侯旭奔教授、王軍成教授、王文朝教授團隊在《Signal Transduction and Targeted Therapy》發表論文，該研究報道了tRNA甲基轉移酶TRMT10C在骨代謝中的關鍵調控功能，并通過虛擬篩選獲得了靶向該蛋白的小分子激動劑，在動物模型中成功逆轉了骨質疏松的表型。
研究團隊構建了成骨前體細胞特異性Trmt10c條件性敲除小鼠，這些動物出現了明顯的生長遲緩和牙齒發育異常，至12周齡時發生了自發性的長骨骨折和骨量的顯著下降。研究團隊進行顯微CT分析證實敲除小鼠的骨小梁和皮質骨均有嚴重的丟失，組織學染色揭示了成骨細胞數量的減少與骨髓腔內脂肪細胞的大量堆積，成骨成脂分化已經不平衡。研究團隊進一步的動態骨組織形態學測量顯示，礦化沉積率和骨形成速率均大幅降低了，這些表型與此前報道的線粒體轉錄因子A敲除小鼠高度一致。研究團隊發現在分子層面，敲除小鼠的成骨前體細胞中線粒體基因組編碼的氧化磷酸化亞基在mRNA和蛋白水平上呈現一致性下調，并伴有線粒體轉錄前體的異常積累，說明TRMT10C對于線粒體基因的正確表達不可或缺。
研究團隊進一步聯合使用了增強型交聯免疫沉淀測序和m1A-MAP測序技術來解析TRMT10C的調控網絡。結果顯示，eCLIP數據表明TRMT10C能夠廣泛結合線粒體tRNA、rRNA和mRNA三類RNA分子，m1A-MAP分析則發現TRMT10C敲除后線粒體rRNA上多個位點的m1A修飾水平顯著下降，其中ChrM:1882、ChrM:1862和ChrM:1895三個位點的變化尤為突出。研究團隊這一發現將線粒體rRNA納入TRMT10C的催化底物譜，擴充了線粒體RNA表觀修飾調控網絡的認知。研究團隊進一步引入對應人類致病突變的小鼠R176L突變體和甲基轉移酶活性關鍵位點D309N突變體，兩種突變均無法完全恢復氧化磷酸化亞基的正常表達，證實了TRMT10C的核糖核酸酶P活性和甲基轉移酶活性在調控線粒體翻譯中協同發揮作用。
研究團隊在靶向TRMT10C的藥物發現方面，他們采用多層級結構的虛擬篩選流程，利用PASSer算法預測了TRMT10C的別構調控口袋，對超過一百萬個商業化化合物進行高通量虛擬篩選和MM/GBSA結合自由能計算，從候選分子中鎖定了30個化合物進行實驗驗證。研究團隊經過兩輪功能篩選，化合物TM3被確認為最有效的TRMT10C激動劑。隨后的細胞熱位移實驗和表面等離子共振實驗證實TM3與TRMT10C蛋白存在直接結合，解離常數為2.6微摩爾。研究團隊的安全性評估顯示TM3在每公斤體重100毫克的劑量下未產生急性毒性，對肝腎功能和血液學常規指標均無不良影響。
最后，研究團隊在去卵巢手術誘導的雌激素缺乏型骨質疏松小鼠模型中，發現每公斤體重50微克TM3的腹腔注射治療持續8周后，骨組織中的m1A修飾水平和氧化磷酸化亞基表達量均顯著回升。而顯微CT三維重建證實TM3治療組的骨小梁骨量和骨密度明顯增加，組織學染色揭示了成骨細胞數量的上升和骨髓脂肪細胞數目的下降。隨后在自然衰老性骨質疏松小鼠模型中，研究團隊發現TM3同樣展現出了骨保護效果。該研究將TRMT10C確立為骨代謝調控網絡中的一個全新節點，并為骨質疏松癥的精準藥物干預提供了具有明確靶點和作用機制的先導分子。
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