細胞療法，曾被冠以“繼藥物治療、手術治療后的第三次醫學革命”之譽，CAR-T細胞療法恰是其中佼佼，尤其在血液瘤治療中，CAR-T細胞療法名副其實。

但是，其在實體瘤治療中的表現卻如同被封印的利劍——脫靶毒性、細胞耗竭與療效短暫三大問題如劍鞘般封印了CAR-T細胞療法原本應有的殺傷力。

2025年4月，南加州大學王英曉團隊在《細胞》期刊上發表的突破性研究，以“超聲波遙控”為核心，為“打開劍鞘”提供了全新解法。

這項名為EchoBack-CAR-T的技術，不僅實現了對實體瘤的“指哪打哪”，更將脫靶毒性降至近乎為零，被學界稱為“聲遺傳學與免疫治療的完美聯姻”。

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“脫韁野馬”般的傳統CAR-T

雖然CAR-T療法具有靶向的特性，可一旦CAR-T細胞被注入體內，這種特性就不那么容易被掌握了。

它會如同“脫韁野馬”難以控制。

其原因在于：這類經基因改造的 T 細胞通過嵌合抗原受體（CAR）識別腫瘤抗原后，會觸發不受體內負反饋調節的持續激活——一旦與靶抗原結合，便如點燃的導火索般啟動不可逆轉的增殖與殺傷程序，快速釋放大量細胞因子并呈指數級擴增，過程既無法通過時空精準調控，也難以中途人為終止，因此，CAR-T必須要面對細胞耗竭導致療效短暫的現實問題。

進一步的，這種“不受控”的特性會導致所謂脫靶危機。

當靶抗原在正常組織中存在同源蛋白或低水平表達時，CAR-T細胞則有可能因“抗原錯認”發動攻擊，此即脫靶毒性。

在一項針對表達HER2的腫瘤的CAR-T細胞治療臨床試驗中，患者就出現了嚴重的脫靶毒性。HER2在一些正常組織如肺上皮細胞中也有低水平表達，CAR-T細胞識別并攻擊了這些正常細胞，導致患者出現了呼吸困難等嚴重的肺部毒性反應。

這種風險源于 CAR-T 設計的天然局限 —— 單鏈抗體的特異性并非絕對，在體內復雜的抗原環境中，細微的結構相似性即可觸發 “誤擊”。

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超聲波如何“馴服”CAR-T細胞？

而王英曉團隊的核心創新就在于引入了一種超靈敏熱休克啟動子（HSEs）。

熱敏感啟動子篩選流程

通過高通量篩選技術，團隊從數百萬個候選啟動子中篩選出了7HH。通過優化熱休克元件（HSE）的重復次數和序列，7HH的響應速度較傳統版本提升5倍，僅需在43℃下激活15分鐘，即可觸發CAR蛋白的高效表達；而在正常體溫背景，也即37℃左右時幾近“沉默”，有效避免了非靶向激活。

那么，如何準確打開這一“溫度開關”呢？王英曉團隊給出的答案是超聲遙控。

研究團隊選擇了聚焦超聲（FUS）作為調控工具。通過多束超聲波的相位調控，能量便可精準匯聚于腫瘤區域——簡單來說，他們讓多束超聲波像列隊的士兵一樣調整波形和方向，讓所有能量以一種類似“放大鏡匯聚陽光”的形式精準地聚焦到體內的腫瘤位置。

這些超聲波會在腫瘤區域被轉化為熱能，使腫瘤局部溫度升高至43℃左右——這個溫度不會傷害正常組織，卻剛好能激活CAR-T細胞內的熱休克啟動子開關，進一步的，這些由超聲遙控的CAR-T細胞便開始攻擊腫瘤。

EchoBack-CAR T療法的起效原理和殺傷力

全過程無創，且聚焦超聲能穿透至體表下數十厘米的深層組織，解決了光遺傳學技術穿透力不足的缺陷。

另外，為突破CAR-T細胞“激活即耗竭”的瓶頸，團隊設計了一種獨特的正反饋機制：

正反饋設計

當EchoBack CAR-T細胞在識別腫瘤抗原后，通過NFAT、NF-κB等通路激活CAR蛋白的持續生產，形成“激活-殺傷-再激活”的閉環。

這種設計使EchoBack CAR-T在體外實驗中，CAR表達能夠持續3天以上，而傳統CAR在24小時內消失。

在3D 膠質母細胞瘤模型上的療效試驗則顯示，經過兩次超聲波刺激后，腫瘤體積縮小了近90%。

在針對前列腺特異性膜抗原（PSMA）設計的EchoBack-PSMA CAR-T細胞，在雙側腫瘤模型中更是展現出了“智能甄別”能力：僅高表達PSMA的腫瘤側被徹底清除，而低表達側（模擬正常組織）則毫發無傷。

它直接印證了其基本規避了脫靶毒性。

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研究經歷

早在2021年，《生輝》便就這一技術專訪了王英曉教授，專訪中提到：

2020年，團隊就曾嘗試過用藍光控制CAR-T，但受限于穿透深度（僅毫米級），難以臨床應用。

轉向超聲波研究后，他們發現其熱能轉換特性可深度調控細胞活性，由此開啟“聲遺傳學”新賽道。

在早期探索中，團隊曾面臨熱損傷風險：若超聲能量過高，可能灼傷正常組織。通過反復優化脈沖參數（如5分鐘短脈沖、43℃溫控），最終在治愈率80%的小鼠前列腺癌模型中實現安全性與療效的平衡。這一“臨界點”的發現，成為技術走向臨床的關鍵轉折。

從光遺傳學到聲遺傳學的研究，王英曉也有頗多感慨，

“10年前，如果向學生描述如今的醫療技術，或許會被誤認為是在講述一部未來感十足的科幻電影。而今天，我們站在技術的前沿展望未來，不禁暢想：或許有一天，患者只需穿上嵌入超聲探頭的智能衣物，通過手機應用程序精準調控超聲信號的頻率與作用區域，即可遠程激活體內的CAR-T細胞，實現無創、精準的治療。”

寫在文末

王英曉團隊的研究，是華人科學家在尖端醫學領域的又一高光時刻，當超聲波化作“無形之手”，引導CAR-T細胞完成對腫瘤的精準圍剿，那些曾被宣判“不可治愈”的實體瘤患者，終于有機會得以窺見希望的曙光。

* 文章內容僅供參考，不構成任何建議

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來源/ 部分信息整理自網絡編輯/ RainForest出品/ 云上細胞團隊