編者按：高血脂是心血管疾病及相關(guān)死亡的重要風(fēng)險因素。世界心臟聯(lián)盟（WHF）指出，全球約39%的成年人膽固醇水平過高，每年數(shù)百萬人因此死亡。近年來，寡核苷酸等創(chuàng)新療法正逐步改變高脂血癥的治療方式，有望實現(xiàn)每3至6個月注射一次，即可長期穩(wěn)定降脂。作為全球醫(yī)藥創(chuàng)新的賦能者，藥明康德一直以來依托“一體化、端到端”的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進包括高血脂在內(nèi)的各類疾病的創(chuàng)新療法開發(fā)，加速造福病患。

在現(xiàn)代社會，心血管疾病（CVD）依然是威脅全球健康的重要殺手。世界衛(wèi)生組織數(shù)據(jù)顯示，每年約有1790萬人因CVD去世。而高血脂是CVD及相關(guān)死亡的重要風(fēng)險因素，其包括高膽固醇血癥、高甘油三酯血癥等類型。

健康情況下，脂質(zhì)（包括膽固醇、甘油三酯、磷脂與脂肪酸）是生命活動不可或缺的組成部分，與細胞膜穩(wěn)定、激素合成、能量儲存密切相關(guān)。然而，當脂質(zhì)運輸與代謝出現(xiàn)異常，就會轉(zhuǎn)變?yōu)榇龠M動脈炎癥與血管損傷的“危險分子”。

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由于脂質(zhì)不溶于水，人體需要“運輸載體”——脂蛋白來完成脂質(zhì)的分布與回收。其主要包括高密度脂蛋白膽固醇（HDL-C），它負責(zé)回收組織多余膽固醇，被稱為“好膽固醇”；低密度脂蛋白膽固醇（LDL-C）則用于將膽固醇運輸?shù)饺斫M織，被稱為“壞膽固醇”。

LDL-C一旦含量過多或被氧化，就會被血管壁的巨噬細胞吞噬并形成“泡沫細胞”，從而成為血管粥樣硬化斑塊的起點。以家族性高膽固醇血癥（FH）為例，這類患者的LDL-C受體編碼基因或PCSK9等基因發(fā)生了突變，導(dǎo)致血液膽固醇水平持續(xù)異常過高。FH患者從兒童時期就開始形成動脈粥樣硬化。

打開降血脂的大門

大約在20世紀初，科學(xué)家就已經(jīng)關(guān)注并開始研究膽固醇。1901年，德國化學(xué)家阿道夫·溫道斯（Adolf Windaus）對膽固醇和相關(guān)類固醇結(jié)構(gòu)進行了研究和測定。1904年，德國病理學(xué)家費利克斯·馬爾尚（Felix Marchand）首次提出“動脈粥樣硬化”的概念。

后續(xù)數(shù)十年的相關(guān)研究為理解膽固醇的生理機制奠定了重要基礎(chǔ)，直到20世紀50年代，科學(xué)家明確了“壞膽固醇”是引起冠心病的主要原因。同一時期，膽固醇的生物合成研究也取得重大進展。

1973 年，日本科學(xué)家遠藤章從“桔青霉”中分離出具有降膽固醇活性的天然化合物 ML-236B（后續(xù)也稱為美伐他汀），這是世界上首個被發(fā)現(xiàn)的 HMG-CoA 還原酶抑制劑。這種酶是合成膽固醇的關(guān)鍵限速酶，因此ML-236B可以有效減少膽固醇的生成。

這一發(fā)現(xiàn)首次證明了可以通過抑制膽固醇合成通路來降脂。然而，由于在后期試驗中出現(xiàn)毒性問題，ML-236B 本身并未繼續(xù)開發(fā)上市。但它的出現(xiàn)為他汀類藥物研發(fā)奠定了基礎(chǔ)，推動了他汀類藥物的誕生。

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1979 年，遠藤章又從一種紅曲霉菌中分離出另一種結(jié)構(gòu)與 ML-236B極為相似的天然 HMG-CoA 還原酶抑制劑。幾乎在同一時期，默沙東的科研團隊也從另一種真菌中分離得到了相同的化合物——這個化合物后來被命名為洛伐他汀。經(jīng)過進一步研發(fā)，洛伐他汀最終由默沙東推動上市，并于1987年獲得美國FDA批準，以商品名 Mevacor（美伐克）投入臨床應(yīng)用，成為全球首個獲批的他汀類藥物。

從20世紀90年代到21世紀初期，又有一系列他汀類藥物相繼問世。其中，第一代產(chǎn)品洛伐他汀直接來源于天然產(chǎn)物；而第二代產(chǎn)品辛伐他汀、普伐他汀是第一代的衍生物；第三代產(chǎn)品氟伐他汀、阿托伐他汀、瑞舒伐他汀、匹伐他汀則屬于人工合成的他汀類藥物。相對來說，第三代他汀降脂效果更好，半衰期更長且肝腎毒性更低。

他汀類藥物的問世，在人類ASCVD防治史上具有里程碑式的意義。據(jù)統(tǒng)計，他汀類藥物能夠顯著降低“壞膽固醇”含量（25%-35%），以及降低心血管疾病發(fā)病率（25%-30%）和死亡率（~30%）。

更多降血脂創(chuàng)新療法

在他汀類藥物之后，膽固醇吸收抑制劑、前蛋白轉(zhuǎn)化酶枯草溶菌素9（PCSK9）抑制劑、小干擾RNA（siRNA）療法等新一代降脂療法相繼出現(xiàn)在降脂藥的舞臺上。

21世紀初期，以依折麥布為代表的選擇性膽固醇吸收抑制劑問世，為降膽固醇藥物的聯(lián)合應(yīng)用提供了新方案。這類藥物可作用于腸道和肝細胞表面的NPC1L1受體，選擇性地抑制膽固醇的吸收，從而降低血液的膽固醇量。

另外，PCSK9抑制劑成為了更長效、更安全的新興藥物之一。無論之前是否使用過他汀類藥物治療，這類療法均能將LDL-C水平持續(xù)降低50%~70%。

而之所以這類抑制劑如此有效，是因為PCSK9基因的活躍表達會促進低密度脂蛋白受體（LDLR）的降解，從而降低肝臟清除血液中膽固醇的能力。當抑制劑發(fā)揮作用后，就能保留更多的LDLR參與清除“壞膽固醇”。

目前，已經(jīng)有注射型的PCSK抑制劑供選擇，例如Repatha（依洛尤單抗，Evolocumab）、Praluent（阿利西尤單抗，Alirocumab）以及siRNA類型的Leqvio（英克司蘭，Inclisiran）。

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此外在今年4月，在Drug Hunter發(fā)布的2024年度明星分子榜單中，阿斯利康（AstraZeneca）在研的口服PCSK9抑制劑AZD0780入選。AZD0780的首個人體臨床試驗結(jié)果顯示，在未經(jīng)治療的高膽固醇血癥患者中，AZD0780在基于瑞舒伐他汀治療的基礎(chǔ)上，顯示出52%的LDL-C水平顯著下降，與基線相比患者的LDL-C總體下降幅度達78%。目前AZD0780處于2期臨床開發(fā)階段。

除此之外，在寡核苷酸藥物研發(fā)領(lǐng)域，還有多款針對其他膽固醇代謝靶點的siRNA和反義寡核苷酸（ASO）療法正處于后期臨床開發(fā)階段。

這類藥物通過在mRNA水平干預(yù)與膽固醇代謝相關(guān)蛋白的表達，僅需每3或6個月注射一次，便可顯著降低LDL-C水平。它們普遍具有長效性，可顯著簡化患者的血脂管理流程，提高治療依從性。

今年，這一領(lǐng)域迎來了多項進展。例如Arrowhead Pharmaceuticals的siRNA療法plozasiran的新藥申請已經(jīng)獲得美國FDA受理，該療法通過下調(diào)載脂蛋白C-III（APOC3）表達，來降低甘油三酯水平；禮來公司公布其siRNA療法lepodisiran的一項2期研究數(shù)據(jù)，顯示在血清脂蛋白濃度較高的患者中，該產(chǎn)品可有效降低脂蛋白濃度，效果維持至少1年；安進（Amgen）公布了其靶向載脂蛋白A（ApoA）的siRNA療法olpasiran的2期臨床數(shù)據(jù)，顯示每12周給藥一次，高劑量組在治療36周時脂蛋白降低超90%。

一體化平臺助力降脂新藥研發(fā)

目前，在寡核苷酸降脂療法中，遞送技術(shù)的發(fā)展發(fā)揮著重要作用。例如在目前在研的寡核苷酸降脂療法中，大多采用GalNAc偶聯(lián)技術(shù)。GalNAc是半乳糖的氨基糖衍生物，可與肝細胞表面高度表達的去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）高親和力結(jié)合，促進藥物的細胞內(nèi)吞。

當下一些研究會嘗試將GalNAc直接偶聯(lián)至寡核苷酸片段本身，以提高穩(wěn)定性和細胞攝取效率；也有部分堿基編輯療法將GalNAc修飾在脂質(zhì)納米顆粒（LNP）表面，以增強遞送系統(tǒng)的組織特異性。

今年發(fā)表在

Nature Medicine

隨著技術(shù)不斷成熟，GalNAc偶聯(lián)藥物的合成與工藝開發(fā)日益復(fù)雜。藥明康德旗下獨特的CRDMO平臺WuXi TIDES，圍繞GalNAc分子及偶聯(lián)物建立了一體化服務(wù)平臺，覆蓋從藥物發(fā)現(xiàn)、CMC開發(fā)，到商業(yè)化生產(chǎn)的全生命周期。例如，WuXi TIDES團隊在合成GalNAc分子方面擁有豐富經(jīng)驗，已合成100多種GalNAc分子及其衍生物。

展望未來，更多創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，將有望為治療高脂血癥開辟全新路徑——在減少給藥頻次的基礎(chǔ)上，進一步實現(xiàn)長期甚至永久的降脂效果，造福全球高血脂患者。展望未來藥明康德旗下，WuXi TIDES也將持續(xù)基于其一體化CRDMO平臺，助力合作伙伴加快將科學(xué)創(chuàng)新轉(zhuǎn)化為新藥、好藥，造福全球病患。更多創(chuàng)新療法的出現(xiàn)，將有望為治療高脂血癥開辟全新路徑——在減少給藥頻次的基礎(chǔ)上，進一步實現(xiàn)長期甚至永久的降脂效果，造福全球高血脂患者。

參考資料：

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[5] A Comprehensive Review of the Latest Approaches to Managing Hypercholesterolemia: A Comparative Analysis of Conventional and Novel Treatments: Part I. Life (Basel). 2025 Jul 25;15(8):1185. doi: 10.3390/life15081185

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