《細胞》：科學家發現全新的細胞死亡方式！有望帶來癌癥治療新策略

在我們的身體里，細胞無時無刻不在進行著生死抉擇。面對感染、炎癥或營養匱乏，細胞有時會主動選擇死亡，以犧牲個體來保全整體——這個過程被稱為“程序性細胞死亡”。長久以來，科學家們已經發現了多種細胞死亡方式，例如導致細胞“溫和”分解的細胞凋亡（Apoptosis），以及引發劇烈炎癥反應的細胞焦亡（Pyroptosis）、壞死性凋亡（Necroptosis） 等。

而最近《細胞》雜志一項研究又揭示了一種前所未見的細胞死亡新形式——Mitoxoperilysis，代表著線粒體氧化導致的細胞溶解。具體來看，當線粒體持續存在于細胞膜附近時，會持續造成局部氧化損傷，最終導致細胞自行溶解和死亡。研究發現，這一過程受特定炎癥和代謝信號通路調控，并且該死亡類型可以在癌癥中被主動激活，從而抑制腫瘤生長。

在感染或腫瘤等病理狀態下，我們的身體常常會同時面臨兩大挑戰：一方面是免疫系統被激活，釋放大量炎癥信號；另一方面是組織局部營養供給不足，細胞處于“饑餓”狀態。

有趣的是，實驗顯示單獨的能量剝奪（如去除葡萄糖）或單獨的免疫刺激，都不足以殺死作為免疫哨兵的巨噬細胞。但當兩種條件同時存在時，巨噬細胞就會迅速走向一種劇烈、溶解性的死亡。在動物實驗中，預先禁食的小鼠在遭受細菌毒素攻擊后，死亡率也顯著高于正常進食的小鼠，并伴有更嚴重的組織損傷。

這表明，免疫危機與代謝危機“雙管齊下”，觸發了一種獨特的、強大的細胞死亡程序。

▲研究示意圖（圖片來源：參考資料[1]）

為了找到答案，研究團隊進行了一系列嚴密的排查。他們首先排除了已知的程序性死亡相關的蛋白，確定該過程與細胞凋亡、焦亡或鐵死亡無關。隨后，代謝組學分析顯示，在這種死亡模式下，細胞內的抗氧化分子——谷胱甘肽（GSH）水平會急劇下降，導致細胞處于嚴重的氧化應激狀態。

除此之外，細胞的活性氧水平也異常的高。進一步的追蹤分析表明，這些活性氧的主要來源是細胞的能量工廠“線粒體”。借助活細胞成像技術，研究者發現正常情況下，線粒體在細胞內動態移動，與細胞膜只是短暫接觸。但在“免疫+饑餓”的刺激下，處于氧化應激狀態的線粒體會長時間、穩定地緊貼在細胞膜內側。

盡管活性氧壽命極短，但距離其產生源“線粒體”越近，破壞力越強。隨著局部的脂質氧化損傷不斷累積，最終導致細胞膜在該點破裂，細胞內容物泄漏，細胞迅速崩解死亡。

這一發現也為癌癥治療帶來了全新啟示，因為腫瘤微環境恰恰兼具了慢性炎癥和營養競爭兩大特征。研究者嘗試讓黑色素瘤小鼠執行了短期禁食以模擬代謝壓力，并向腫瘤注射了細菌毒素以模擬局部免疫激活。這一舉措嚴重干擾了腫瘤的生長，腫瘤體積顯著縮小，并出現大面積壞死。

這提示，模擬禁食飲食等飲食干預與局部免疫刺激相結合，或能通過激活腫瘤細胞自身的Mitoxoperilysis通路“殺死”腫瘤，為癌癥治療提供一種新策略。

參考資料：

[1] Innate immune and metabolic signals induce mitochondria-dependent membrane lysis via mitoxyperiosis. Cell (2025). DOI: 10.1016/j.cell.2025.11.002

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