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肝臟具有很神奇的再生能力。

小鼠肝臟被切除約70%后，殘余組織可以迅速生長，最終恢復至接近原來的質量。

不過，科學家并不清楚肝臟如何知道自己丟失了多少組織，又如何決定哪些肝細胞率先進入細胞周期。

今天，由西安交通大學第一附屬醫院王勝鵬/Stefan Offermanns/張谞豐/袁祖貽，聯合中國科學院分子細胞科學卓越創新中心周斌等研究人員，共同在《科學》雜志上發表了一篇重要研究論文[1]。

他們發現，肝小葉第2區的DPP4陽性肝細胞，可以通過機械敏感離子通道PIEZO1感知肝切除后的組織張力，并利用PIEZO1-NFATC3-IGFBP2信號啟動增殖、推動肝臟再生。

西安交通大學醫學院第一附屬醫院張英是論文的第一作者。

肝小葉具有明確的空間分區：靠近門靜脈的第1區肝細胞主要負責糖異生和脂肪酸氧化；靠近中央靜脈的第3區更擅長糖酵解、脂質合成和藥物代謝；位于兩者之間的第2區，近年來被認為是肝臟日常更新和損傷修復的重要細胞儲備。

研究人員重新分析了人和小鼠再生肝臟的單細胞數據，發現DPP4在表達增殖標志物的肝細胞中顯著富集。空間轉錄組顯示，DPP4主要分布于第2區，并延伸至部分第3區。

為了追蹤這些細胞的去向，研究人員構建了給DPP4陽性細胞及其后代加上熒光標記的小鼠模型。正常情況下，這些細胞會緩慢擴增并參與肝細胞更新。在切除約70%的肝臟后，它們從第2區迅速增殖，形成越來越大的細胞克隆，隨后向第1區和第3區擴展。

由于肝細胞經常通過體積增大或多倍體化適應壓力，單純觀察細胞數量容易誤判。因此，研究人員使用低劑量標記和三維重建，區分單個肥大細胞與真正發生分裂的相鄰細胞。結果顯示，DPP4陽性肝細胞在肝切除后反復分裂，到第7天已形成跨越多個區域的細胞簇。

那第2區肝細胞為何擁有更強的再生能力呢？

一般而言，在肝切除后，殘余肝細胞會先增大，以快速補償功能。研究人員發現，三個區域的肝細胞都會增大，第2區的變化最明顯。該區域肝細胞的肌球蛋白輕鏈磷酸化水平提高約3倍，提示細胞皮層張力增強；機械敏感熒光探針顯示，DPP4陽性細胞的膜張力也高于周圍細胞。

原子力顯微鏡進一步顯示，肝切除后第2區組織硬度從約2.43kPa升高至4.53kPa，接近原來的兩倍，第1區和第3區沒有出現同樣幅度的變化。由此，第2區成為肝臟再生初期最突出的力學熱點。

上述發現也為機械敏感離子通道PIEZO1的出場，提供了邏輯基礎。

當細胞膜受到牽拉或壓力時，位于細胞膜上的PIEZO1會開放，并允許鈣離子進入細胞。研究人員發現，PIEZO1恰好富集于第2區DPP4陽性肝細胞。也就是說，物理壓力最強的區域，同時擁有較高密度的機械感受器。

在培養的肝細胞中，PIEZO1激動劑Yoda1可以誘導鈣離子內流；細胞生長在較硬的基質上時，這種反應更強，細胞增殖也隨之增加。敲低PIEZO1或者使用抑制劑Dooku1后，硬基質和Yoda1促進增殖的作用消失。

隨后，研究人員首先在DPP4陽性細胞中敲除Piezo1。肝切除后，這些細胞的增殖和克隆擴張大幅減少，肝臟質量恢復變慢，組織損傷指標升高。

由于DPP4還可以出現在第3區和少量非實質細胞中，研究人員又利用雙重重組系統，將Piezo1敲除嚴格限制在第2區肝細胞。結果依然相同：第2區細胞無法充分增殖，肝臟再生受阻。通過短期沉默Piezo1或給予Dooku1，也得到一致結果。相反，敲除肝竇內皮細胞中的Piezo1沒有明顯影響再生，說明主要作用發生在肝細胞內部。

在誘導的第3區損傷模型中，鄰近的第2區DPP4陽性肝細胞會快速增殖，向中央靜脈區域擴展并重建受損組織。敲除Piezo1后，壞死持續存在，急性和反復損傷后的肝臟質量恢復均受到影響。

接下來要解決的問題是，PIEZO1打開之后，機械信號是如何傳入細胞核的？

研究人員發現，PIEZO1介導的鈣離子內流會激活鈣調神經磷酸酶，促進轉錄因子NFATC3進入細胞核；NFATC3隨后結合IGFBP2啟動子，增加IGFBP2表達，并推動肝細胞進入細胞周期；YAP和TAZ等經典機械轉導因子也受到PIEZO1部分調控。

敲低IGFBP2后，Yoda1促進細胞增殖的作用消失。此外，在第2區Piezo1缺失小鼠中重新提高Igfbp2表達，可以將肝細胞增殖和肝臟質量恢復至接近正常水平。這完成了從機械力、PIEZO1到IGFBP2和肝臟再生的因果鏈。

研究人員還構建了PIEZO1功能增強小鼠，在增強第2區肝細胞的PIEZO1活性后，肝切除和四氯化碳損傷均引起更強的IGFBP2表達、肝細胞增殖和組織修復。這說明PIEZO1除了參與再生，其活性強弱還可以調節再生速度。

總的來說，這項研究不僅解開了肝臟生物學中長期存在的“肝臟體積控制”之謎，還首次確立了宏觀物理力學與肝臟微觀分區再生的直接聯系，并精準定位了肝小葉第2區DPP4陽性肝細胞及其PIEZO1-IGFBP2機械傳導軸，在器官再生中的核心啟動作用。

在臨床轉化意義上，由于肝臟物理特性的改變能夠可靠地反映肝臟損傷的進展，靶向這一對受損、僵硬微環境高度特異的機械感知通路，不僅能為急性損傷或慢性肝病患者提供一種促進組織修復的新策略，還能巧妙避開全身性應用生長因子可能帶來的致癌風險，從而展現出更強的作用特異性和更安全、更廣闊的治療窗口。

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參考文獻：

[1].Zhang Y, Sun Y, Xu G, et al. Zonated mechanosensing by PIEZO1 controls liver regeneration. Science. 2026;393(6806):eaef0825. doi:10.1126/science.aef0825

[2].Maeso-Diaz R, Diehl AM. The mechanics of liver regeneration. Science. 2026;393(6806):36-37. doi:10.1126/science.aei7784

本文作者丨Biotalker