上海
編者按：肥胖及2型糖尿病等代謝性疾病，正在成為全球公共衛生危機。通過藥物模擬減重手術的作用機制，精準激活腸道內分泌細胞，成為安全、長效減重并改善代謝的潛在新策略。作為全球醫藥創新的賦能者，藥明康德一直以來依托一體化、端到端的CRDMO賦能平臺，助力全球合作伙伴，推進肥胖等代謝性疾病的創新療法開發，加速造福病患。
肥胖與2型糖尿病等代謝性疾病在全球范圍內蔓延，如何實現安全、持久的治療，一直是醫學界面臨的重要課題。近年來，基于腸道激素的治療策略取得了突破性進展，尤其是GLP-1受體激動劑的出現顯著改善了血糖控制和體重管理。
減重手術是另一類能夠顯著降體重的治療策略。如今，越來越多的研究者嘗試從減重手術的作用機制中尋求啟發，希望以口服藥物模擬手術帶來的代謝收益，同時避免手術創傷與風險。
當前的一個假說認為，胃旁路等減重手術能夠長期提升療效，是因為重塑后的胃腸道結構加速了營養物質抵達小腸遠端，使得局部腸道內分泌細胞（EEC）更強烈地被激活。這些細胞可釋放GLP-1、PYY等飽腹激素，從而抑制食欲、改善代謝。
基于這一認識，研究者提出新的藥物策略：通過口服小分子精準靶向并激活遠端腸道EEC表面的特定營養受體，從而在局部誘導多激素協同釋放，同時最大限度減少全身暴露帶來的不良反應。成功的關鍵在于選擇合適的靶點，并確保藥物主要停留在腸道內發揮作用。
圖片來源：123RF
由于EEC類型眾多，其產生的激素種類以及細胞表面的營養受體各不相同。在一項近期研究中，研究團隊首先通過測序發現，有兩個G蛋白偶聯受體在小腸遠端的EEC中高表達。兩個GPR受體的完全激動劑能刺激GLP-1的分泌，并且聯合激活時可產生協同效應。
為了避免副作用，研究團隊希望設計出僅在腸道局部達到高濃度，但幾乎不進入循環系統，或者進入血液后被迅速清除的口服藥物分子。
圍繞這一目標，研究團隊篩選出了兩種受體的全新激動劑。在小鼠模型中，單獨或聯合使用這兩種激動劑，均可顯著促進GLP-1、PYY等飽腹激素的分泌；聯合使用還能產生“1+1＞2”的協同效應，進一步提升GLP-1水平。
而在毒理實驗中，兩款激動劑展現出良好的安全性。此外，初步的臨床試驗還支持了臨床轉化的可行性。根據論文，藥明康德為該研究提供了賦能。
綜合來看，該研究展示了一種模擬減重手術機制的潛在治療方向。未來，仍需更大規模、更長周期的臨床試驗來檢驗此類聯合療法的安全性與有效性。期待后續研究的推進，將為代謝疾病患者開辟全新的治療途徑。
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