上海
2012年，哥倫比亞大學Brent R Stockwell教授團隊，首次在Cell雜志報道鐵死亡是一種鐵依賴的新型細胞程序性死亡方式，以鐵離子調控、谷胱甘肽代謝紊亂以及脂質過氧化為主要特征。2014年，Stockwell團隊又在Cell雜志發表題為Regulation of Ferroptotic Cancer Cell Death by GPX4的研究論文，指出GPX4是鐵死亡的主要抑制因子。
2025年12月，Cell雜志發表題為A fin-loop-like structure in GPX4 underlies neuroprotection from ferroptosis的研究論文，首次發現GPX4一個獨特的結構域對其抑制鐵死亡、神經保護表型至關重要。研究聚焦于患者來源的GPX4-R152H錯義突變，發現該突變導致早發性神經退行疾病（Sedaghatian型脊椎干骺端發育不良，SSMD）這種罕見病，系統闡明該突變破壞GPX4膜定位、引發神經元鐵死亡的機制，同時建立與阿爾茨海默病等神經退行疾病的病理聯系。又是一篇罕見病例發頂刊的經典文章！
臨床表型與遺傳圖突變！從攜帶GPX4 p.R152H純合突變的SSMD患者入手。患者表現為嚴重骨骼畸形、小腦萎縮及進行性神經功能衰退。谷胱甘肽過氧化物酶4（GPX4）是一種硒依賴性的抗氧化酶，可將細胞膜上的磷脂氫過氧化物（PLOOH）還原為醇（PLOH），從而阻斷脂質過氧化的連鎖反應。GPX4主要存在于細胞質、線粒體、細胞核，并通過鰭狀環與細胞膜結合.
體外模型。hiPSC-神經元：將患者成纖維細胞重編程為誘導多能干細胞（iPSC），并分化為皮層神經元。純合GPX4-R152H神經元表現出鐵死亡依賴性死亡，可被鐵死亡抑制劑Lip-1挽救。前腦類器官：構建患者來源的腦類器官。純合突變類器官在缺乏Lip-1時出現退化，生長停滯，證實該突變在更復雜的組織環境中損害神經發育與存活。
機制探究。研究發現，GPX4-R152H突變的蛋白表達量、穩定性及體外催化活性與野生型（WT）相當，提示其致病性并非源于酶功能喪失。使用膜模擬系統（雙性分子、巨型單層脂質體）和細胞成像技術證實，WT GPX4通過其疏水的鰭狀環錨定在細胞膜上。而R152H突變或破壞鰭狀環疏水性（I129S/L130S雙突變）均嚴重削弱GPX4與膜的結合，盡管其催化活性完好。攜帶I129S/L130S雙突變或R152H突變的GPX4，均無法在細胞中挽救GPX4缺失誘導的鐵死亡。保守性替代（R152K）部分恢復其抗鐵死亡功能。
本研究超越了“GPX4催化活性喪失導致鐵死亡”的認知，揭示更為精細的“定位決定功能”的機制。GPX4必須通過其鰭狀環結構正確錨定在細胞膜上，才能在發揮抗脂質過氧化作用。R152H突變后，雖然其催化活性正常，但是無法正常膜定位，最終導致神經元鐵死亡。該工作將鐵死亡與神經退行疾病（如AD）直接聯系起來，為以鐵死亡為共同靶點，開發廣譜神經保護藥物提供了科學依據。
2022年，我們國家鐵死亡領域領軍人物王福俤教授主編國內第一部系統介紹鐵死亡的專著《鐵死亡》已經出版。該書匯聚了國內鐵死亡研究領域的翹楚，全面系統地論述了鐵死亡經典研究，填補了鐵死亡領域中文書籍的空白。本書可以為從事鐵死亡研究的科研人員、研究生，從事基礎、臨床、公共衛生、預防醫學的科研和教育人員提供權威學術理論依據和科學參考。 因此，《鐵死亡》是每個鐵死亡研究者的必備書籍！推薦給果友。
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