近年來，藥物晶型專利頻繁成為專利糾紛的“主戰(zhàn)場”，其穩(wěn)定性以及保護(hù)邊界引發(fā)熱議。吲哚布芬晶型專利，正是這一趨勢下備受關(guān)注的經(jīng)典案例。專利號為202211596913.5，名稱為“一種吲哚布芬晶型D及其制備方法”的涉案專利保護(hù)了一種抗血小板藥物吲哚布芬的新晶型，專利權(quán)人是杭州中美華東制藥有限公司。近兩年來，該專利先后被提起近20次無效宣告請求。盡管國家知識產(chǎn)權(quán)局在多份無效決定中維持了該專利的有效性，但圍繞該專利的爭議并未就此平息。針對晶型專利保護(hù)范圍的討論逐漸成為新的爭議焦點(diǎn)。基于此，本文選取第581671號無效決定內(nèi)容進(jìn)行解讀，并進(jìn)一步探討無效決定對晶型專利權(quán)利要求保護(hù)范圍和侵權(quán)案件中侵權(quán)比對的影響。
一、藥物化合物晶型專利權(quán)利要求的表征方式
（一）藥物化合物晶型的概念
藥物晶型是指藥物活性化合物的固體存在形式。同一種藥物的活性化合物，因結(jié)晶條件、工藝的不同，可能會得到具有不同空間結(jié)構(gòu)和分子排列方式的晶型。由于化合物的不同晶型之間往往會體現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，這些差異不僅會影響到藥物的制備、加工和貯存，更會影響到藥物在人體體內(nèi)的溶出和釋放等特性，從而影響到藥物的療效和安全性，故而晶型篩選對于藥品研發(fā)具有重要意義。
（二）化合物晶型的表征
化合物晶型一般通過理化學(xué)參數(shù)或晶胞參數(shù)與空間群的方式來表征晶型的微觀結(jié)構(gòu)進(jìn)而表征化合物的某一晶型。X射線粉末衍射（XRPD）分析技術(shù)是用來檢測分析晶型微觀結(jié)構(gòu)的主要手段。XRPD圖譜由衍射峰位置、衍射峰數(shù)量、衍射峰相對強(qiáng)度等特征組成，這三組特征結(jié)合表征某一特定樣品的微觀結(jié)構(gòu)。如下圖所示為涉案專利吲哚布芬晶型D的XRPD圖譜（涉案專利附圖7），圖中橫坐標(biāo)為2θ衍射角代表衍射峰的位置，縱坐標(biāo)代表的衍射峰的相對強(qiáng)度。

（三）基于XRPD圖譜的化合物晶型權(quán)利要求內(nèi)容撰寫方式
1.采用特征衍射峰位置限定的方式，如涉案專利的權(quán)利要求1。該撰寫方式通過在XRPD圖譜的若干區(qū)別于現(xiàn)有技術(shù)公開的特征衍射角，以此表征該晶型的核心結(jié)構(gòu)特征，其保護(hù)范圍較寬。
2.采用XRPD全譜圖限定的方式，如涉案專利權(quán)利要求3。該撰寫方式采用特定XRPD圖譜限定的權(quán)利要求則僅表征了某一實(shí)施例中示例性的特定化合物晶型樣品的XRPD圖譜特征。XRPD圖譜雖然能夠準(zhǔn)確表征在特定制備、觀測條件下某一特定樣品的晶型微觀結(jié)構(gòu)，但是由于在實(shí)際的制備過程中難以獲取標(biāo)準(zhǔn)的晶型單晶晶體，XRPD全譜圖描述的晶型微觀結(jié)構(gòu)中往往包含一些與晶型微觀結(jié)構(gòu)無關(guān)的誤差信息，實(shí)操中幾乎不可能保證每次制備獲得的化合物晶型樣品XRPD圖譜都是一樣的，導(dǎo)致以XRPD全譜圖限定的撰寫方式保護(hù)范圍極窄。
二、第581671號吲哚布芬專利無效案件介紹
（一）案件基本信息

（二）涉案專利權(quán)利要求
涉案專利權(quán)利要求1~4為保護(hù)吲哚布芬晶型的產(chǎn)品權(quán)利要求，權(quán)利要求5~9是制備權(quán)利要求1~4吲哚布芬晶型的方法權(quán)利要求，權(quán)利要求10和11分別是權(quán)利要求1~4吲哚布芬晶型的藥物組合物權(quán)利要求和藥物用途權(quán)利要求。
本案中無效請求人主要針對的權(quán)利要求為1~4，具體如下：

（三）無效請求人的無效申請主張
無效請求人主要從權(quán)利要求不清楚、缺乏新穎性和缺乏創(chuàng)造性三個方面對涉案專利提出質(zhì)疑。其核心觀點(diǎn)是：涉案專利中晶型D與已公開的晶型C在XRPD特征峰上高度接近，權(quán)利要求1、2所選取的特征峰不足以清楚區(qū)分不同晶型，且相關(guān)2θ數(shù)值無法從說明書附圖中直接確定，因而不清楚、亦缺乏說明書支持；同時，其主張晶型D實(shí)質(zhì)上屬于已知晶型，權(quán)利要求1~4沒有新穎性；此外，其主張即便晶型D在溶解度等性能上存在差異，也屬于可預(yù)期結(jié)果，進(jìn)而否認(rèn)權(quán)利要求1~11創(chuàng)造性。
（四）無效決定內(nèi)容概要
首先，無效決定基于涉案專利權(quán)利要求1~4將保護(hù)主題明確為某一代號表示的晶型，而且涉案專利說明書公開了該特定晶型，進(jìn)而認(rèn)為權(quán)利要求中保護(hù)的是說明書公開的特定晶型。在此基礎(chǔ)上，無效決定認(rèn)為權(quán)利要求1~4是采用不同的參數(shù)特征對晶型D進(jìn)行表征，并認(rèn)為晶型D具有說明書中的相關(guān)描述，特別是說明書附圖7~11的XRPD、TGA、DSC、DVS、PLM的特征，并認(rèn)為在涉及其他問題時也需要結(jié)合說明書記載的晶型D的全部特征進(jìn)行綜合考量和判斷。有鑒于上述分析，無效決定認(rèn)為權(quán)利要求1~2中的特征峰、2θ數(shù)值均是來自于晶型D的XRPD圖譜，涉案專利不存在權(quán)利要求書不清楚或權(quán)利要求得不到說明書支持的缺陷。
其次，關(guān)于新穎性認(rèn)定，無效決定將無效請求人主張的晶型C、晶型I的XRPD圖譜與晶型D的XRPD圖譜進(jìn)行對照，認(rèn)為兩者存在差異，進(jìn)而認(rèn)定不屬于同一晶型。從而否定了無效請求人主張涉案專利權(quán)利要求1~4不具有新穎性的前提，認(rèn)定涉案專利權(quán)利要求書不存在不具有新穎性的缺陷。
最后，關(guān)于創(chuàng)造性的認(rèn)定，由于晶型C、晶型I與晶型D并非同一晶型，而且晶型D在溶解性和穩(wěn)定性等方面均優(yōu)于現(xiàn)有技術(shù)，無效決定認(rèn)為涉案專利權(quán)利要求書不存在不具有創(chuàng)造性性的缺陷。
最終，國家知識產(chǎn)權(quán)局維持了涉案專利的效力。
三、簡評
雖然維持了涉案專利的效力，但是無效決定在評述專利權(quán)利要求保護(hù)范圍時提出了：當(dāng)權(quán)利要求的保護(hù)主題為某一代號表示的晶型時，評價專利的授權(quán)確權(quán)問題時需要結(jié)合說明書記載的該特定晶型的全部特征進(jìn)行綜合考量和判斷的論述。引發(fā)了該項(xiàng)論述對權(quán)利要求保護(hù)范圍是否構(gòu)成限縮的爭議。
有觀點(diǎn)認(rèn)為，無效決定的論述應(yīng)當(dāng)理解為對權(quán)利要求保護(hù)范圍的限縮，即將XRPD圖譜（甚至說明書附圖7~11）的相關(guān)參數(shù)作為權(quán)利要求的技術(shù)特征。據(jù)此，在侵權(quán)比對中，只有被控產(chǎn)品全面覆蓋了說明書記載的關(guān)于晶型D全部技術(shù)特征，才能認(rèn)定其構(gòu)成侵權(quán)。
另有觀點(diǎn)認(rèn)為，應(yīng)當(dāng)按照說明書特征部分記載的內(nèi)容確定權(quán)利要求保護(hù)范圍，如權(quán)利要求1特征部分僅記載了5個特征峰，保護(hù)范圍對應(yīng)的是具有該5個特征峰的吲哚布芬晶型。
筆者認(rèn)為，上述兩觀點(diǎn)的爭議主要在于：
1.權(quán)利要求的主題名稱對于權(quán)利要求的保護(hù)范圍是否具有限定作用？
2.權(quán)利要求的主題名稱能否將說明書實(shí)施例中的記載的全部技術(shù)參數(shù)直接引入，用以限定權(quán)利要求保護(hù)范圍？
3.無效決定的內(nèi)容是否會影響專利侵權(quán)案件中的技術(shù)特征比對？
圍繞上述三個問題，下文將結(jié)合專利解釋規(guī)則與實(shí)踐經(jīng)驗(yàn)，逐一展開討論。
（一）權(quán)利要求的主題名稱只有在包含具體技術(shù)特征時，才具有限定保護(hù)范圍的作用
根據(jù)《專利法》第六十四條的規(guī)定，權(quán)利要求的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。權(quán)利要求的前序部分和特征部分的技術(shù)特征內(nèi)容對權(quán)利要求具有直接限定作用。權(quán)利要求前序部分中的主題名稱通常是對權(quán)利要求包含的全部技術(shù)特征所構(gòu)成的技術(shù)方案的抽象概括，是對專利技術(shù)方案的命名，與權(quán)利要求的技術(shù)特征內(nèi)容相適應(yīng)。
根據(jù)《專利審查指南》第二章第二部分3.1.1權(quán)利要求類型的規(guī)定，當(dāng)主題名稱的限定對產(chǎn)品本身帶來影響時，才需要在確定權(quán)利要求保護(hù)范圍時予以考慮。因此，主題名稱的實(shí)際限定作用取決于該主題名稱對權(quán)利要求所保護(hù)的技術(shù)方案的影響。在主題名稱包含具體技術(shù)特征時，才對權(quán)利要求保護(hù)范圍的限定作用。若主題名稱中關(guān)于晶型的命名或描述包含或隱含公開了晶型的結(jié)構(gòu)、參數(shù)，則該主題名稱公開的技術(shù)特征構(gòu)成對權(quán)利要求保護(hù)范圍的限定。例如，主題名稱為“一種XRPD具有特征衍射角2θ=12.3特征峰的吲哚布芬晶型X”，其中“XRPD具有特征衍射角2θ=12.3特征峰”即為主題名稱中限定了晶型微觀結(jié)構(gòu)的。
涉案專利的主題名稱為“一種吲哚布芬晶型D”，由于藥物晶型的命名沒有統(tǒng)一規(guī)則，晶型的命名與晶型的微觀結(jié)構(gòu)和功能效果之間沒有對應(yīng)關(guān)系，“晶型D”這一詞語本身并不包含具體的技術(shù)特征，該名稱所指向的特定微觀結(jié)構(gòu)和效果，是由權(quán)利要求“特征部分”記載的XRPD特征峰來定義的。因此，“晶型D”這一主題名稱本身對保護(hù)范圍沒有額外的限定作用。
（二）不宜通過主題名稱解釋的方式，將具體實(shí)施例限定的技術(shù)特征引入權(quán)利要求，對藥物晶型專利權(quán)利要求的保護(hù)范圍予以限縮
首先，權(quán)利要求的保護(hù)范圍以權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)，說明書的作用在于“解釋”權(quán)利要求，而非“替代”或“擴(kuò)充”權(quán)利要求。其次，《專利審查指南》第二部分第二章第3.1.2關(guān)于獨(dú)立權(quán)利要求從屬權(quán)利要求的規(guī)定也明確了“不應(yīng)將實(shí)施例中的技術(shù)特征直接認(rèn)定為必要技術(shù)特征”。最后，主題名稱的限定作用主要體現(xiàn)在對專利權(quán)利要求保護(hù)范圍的限制和約束，而不是將權(quán)利要求之外的內(nèi)容作為技術(shù)特征引入權(quán)利要求，這既不符合專利授權(quán)確權(quán)審查實(shí)踐的要求，也會不當(dāng)?shù)南蘅s專利權(quán)人的專利保護(hù)范圍。將實(shí)施例的全部細(xì)節(jié)作為限定特征，會違背專利的公示原則，對專利權(quán)人顯失公平。
在本案中，無效決定在評述新穎性與創(chuàng)造性時，將衍射峰的位置、數(shù)量、強(qiáng)度均存在差異作為核心考量因素；但筆者認(rèn)為，僅憑權(quán)利要求明確記載的衍射峰位置（即2θ值）這一技術(shù)特征，已足以將涉案專利的技術(shù)方案與現(xiàn)有技術(shù)作出清晰區(qū)分，無需額外引入權(quán)利要求未載明的其他特征進(jìn)行比對，該種做法實(shí)屬畫蛇添足，反而徒增技術(shù)方案比對過程的混亂與爭議。
（三）無效決定的認(rèn)定、主題名稱的限定不會對專利侵權(quán)案件的技術(shù)特征比對產(chǎn)生實(shí)質(zhì)影響
首先，根據(jù)《專利法》第六十四條的規(guī)定，侵權(quán)案件中權(quán)利要求的保護(hù)范圍同樣是以權(quán)利要求書記載的內(nèi)容為準(zhǔn)。以涉案專利權(quán)利要求1、權(quán)利要求2為例，該兩項(xiàng)權(quán)利要求是以XRPD圖譜的特征衍射峰位置即2θ角限定晶型D。主題名稱中提及的“吲哚布芬晶型D”，是指根據(jù)說明書及附圖記載內(nèi)容“歸納概括”出的吲哚布芬特定晶型結(jié)構(gòu)，該特定晶型結(jié)構(gòu)已經(jīng)由權(quán)利要求中特征部分的技術(shù)特征予以明確限定，也即權(quán)利要求1中的5個特征峰、權(quán)利要求2中的16個特征峰。只要被控侵權(quán)產(chǎn)品具有對應(yīng)的技術(shù)特征就可以認(rèn)定其落入涉案專利權(quán)1和權(quán)2的保護(hù)范圍。
其次，有觀點(diǎn)稱，無效決定關(guān)于權(quán)利要求保護(hù)范圍的認(rèn)定中提及了權(quán)利要求保護(hù)的是說明書中公開的特定“晶型D”，據(jù)此應(yīng)當(dāng)引入說明書全部技術(shù)參數(shù)予以限定，筆者認(rèn)為此觀點(diǎn)無法成立。這是因?yàn)椋?br/>（1）無效決定中提及的涉案專利說明書中公開的特定“晶型D”，實(shí)際指代的正是根據(jù)說明書及附圖記載內(nèi)容“歸納概括”出的吲哚布芬特定晶型結(jié)構(gòu)，并非指代附圖7中XRPD圖譜所對應(yīng)的實(shí)施例10中的特定條件下制備的具體樣品。
（2）結(jié)合XRPD圖譜的檢測原理，XRPD圖譜通常僅反映在特定制備條件、特定測試儀器和測試參數(shù)下獲得的某一樣品的檢測結(jié)果，實(shí)施例中具體樣品的XRPD圖譜不可避免地包含與晶型結(jié)構(gòu)本身無關(guān)的實(shí)驗(yàn)誤差或偶然因素，因而并不能完整、準(zhǔn)確地表征晶型的本質(zhì)特征。相較之下，基于說明書各實(shí)施例歸納得出的、能夠穩(wěn)定反映晶型微觀結(jié)構(gòu)特征的特征峰位置（2θ值），更適合作為界定晶型保護(hù)范圍的必要技術(shù)特征。
因此，在侵權(quán)比對時即便參考附圖7的XRPD圖譜，不必要求被控產(chǎn)品的XRPD圖譜必須要和附圖7完全一致。對本領(lǐng)域技術(shù)人員而言，只要兩者在表征“晶型D”的特征衍射峰位置上具有與權(quán)利要求限定的一致的技術(shù)特征，至少可以認(rèn)定被控侵權(quán)產(chǎn)品與涉案專利權(quán)利要求構(gòu)成等同侵權(quán)。
最后，筆者認(rèn)為被控侵權(quán)的仿制藥企業(yè)并非沒有抗辯空間。如其能夠證明所采用的吲哚布芬晶型并非涉案專利保護(hù)的晶型，即不構(gòu)成侵權(quán)；或者在被認(rèn)定落入保護(hù)范圍的情況下，進(jìn)一步通過現(xiàn)有技術(shù)抗辯證明其使用的晶型是現(xiàn)有技術(shù)中的晶型C或晶型I等，亦能依法免除侵權(quán)責(zé)任。但如前所述，該案歷經(jīng)實(shí)質(zhì)審查以及多次無效宣告請求的審查，已認(rèn)定涉案專利晶型與現(xiàn)有技術(shù)存在衍射峰位置的實(shí)質(zhì)性差異，現(xiàn)有技術(shù)抗辯在實(shí)踐中亦很難成立。
四、結(jié)語
同一種藥物活性化合物的不同晶型之間往往會體現(xiàn)出不同的理化性質(zhì)，這些差異不僅會影響到藥物的制備、加工和貯存，更會影響到藥物在人體體內(nèi)的溶出和釋放等特性，從而影響到藥物的療效和安全性，故而晶型的選擇對于藥品研發(fā)具有重要意義。因此，藥品生產(chǎn)企業(yè)會投入大量的人力、財力對化合物的晶型進(jìn)行篩選測試，以獲得具有優(yōu)選技術(shù)效果的化合物晶型。這也使得晶型專利成為構(gòu)成藥品生產(chǎn)企業(yè)專利保護(hù)體系重要的一環(huán)。雖然藥物晶型技術(shù)與藥物活性化合物在藥品的生產(chǎn)制造中具有不同的地位，但是其與藥物制劑技術(shù)、藥物用途等均是有效發(fā)揮藥物活性和治療效果推進(jìn)醫(yī)藥行業(yè)不斷發(fā)展進(jìn)步的重要的技術(shù)領(lǐng)域。對于藥品生產(chǎn)企業(yè)通過革新藥物晶型，提升用藥安全性，獲取更好的用藥體驗(yàn)與優(yōu)化藥品制備、加工和貯存，最終受益的仍舊是廣大藥品消費(fèi)者和醫(yī)藥行業(yè)從業(yè)者。因此，筆者認(rèn)為對于藥物晶型應(yīng)當(dāng)給予合理的專利保護(hù)，鼓勵藥品生產(chǎn)企業(yè)開展晶型技術(shù)的積極探索與創(chuàng)新。對“吲哚布芬”專利無效案的正確解讀核心在于：應(yīng)嚴(yán)格依據(jù)權(quán)利要求書記載的技術(shù)特征來確定保護(hù)范圍，避免將授權(quán)確權(quán)程序中的“綜合考量”表述，誤解為對專利權(quán)保護(hù)范圍的不當(dāng)限縮。這種解讀既契合《專利法》鼓勵發(fā)明創(chuàng)造、保護(hù)專利權(quán)的立法本意，也有利于在激勵醫(yī)藥技術(shù)創(chuàng)新與保障社會公眾利益之間維持平衡。
來源：IPRdaily中文網(wǎng)（iprdaily.cn）
作者：班軻 北京卓緯律師事務(wù)所