Cell：張二荃團隊等發現,恢復生物鐘節律,能夠延緩衰老、延長壽命

衰老是一個復雜的生物學過程，其特征是生理機能逐漸衰退和器官功能障礙，從而增加患病風險，并最終導致死亡。遺傳和環境因素共同塑造衰老軌跡，衰老生物學的進步揭示了在模式生物中可減輕衰老某些方面并延長壽命的干預措施，包括熱量限制（CR）、衰老細胞清除藥物（senolytics）以及靶向特定通路的藥物（例如雷帕霉素、ROR 核受體調節劑和二甲雙胍）。值得注意的是，這些干預措施具有時間依賴性效應，例如，按照晝夜節律安排的限制飲食能夠顯著延長壽命，這突顯了生物鐘（生物體內在的、約 24 小時為周期的生理和行為節律調控系統）可作為延長健康壽命的一個有前景的切入點。

2026 年 3 月 4 日，北京師范大學/北京生命科學研究所張二荃、重慶醫科大學附屬第二醫院鞠大鵬、北京生命科學研究所王鳳超作為共同通訊作者（趙海焦、廖魅妹、霍然為論文共同第一作者），在國際頂尖學術期刊Cell上發表了題為：Restoring circadian rhythms in the hypothalamic paraventricular nucleus reverses aging biomarkers and extends lifespan in male mice的研究論文。

該研究表明，按照晝夜節律相位優化給藥的3′-脫氧腺苷（3dA，又名蟲草素）增強了下丘腦室旁核（PVN）神經元的晝夜節律振幅，減輕了衰老生物標志物，并延長了小鼠壽命。3dA 能夠恢復生物鐘同步性以及包括皮質酮在內的激素節律，還能夠降低逆轉表觀遺傳年齡。該研究進一步證明，定時給予 3dA 后，PVN 的晝夜節律振幅顯著增強，而在 PVN 特異性敲除Ruvbl2則會消除 3dA 的益處。同樣，通過化學遺傳學激活 PVN 也能重現 3dA 的代謝和生理益處。

這些發現確定了 PVN 生物鐘是連接晝夜節律振幅與機體衰老的藥理學節點，表明了靶向 RUVBL2 依賴性晝夜節律轉錄可增強網絡同步性，并表明了晝夜節律干預有望成為延緩衰老和延長健康壽命的候選治療方案。

該研究的核心發現：

• 定時 3′-脫氧腺苷（3dA）治療可減輕小鼠的衰老特征；
• 定時 3dA 治療可恢復內分泌節律性和外周晝夜節律程序；
• 室旁核（PVN）神經元中的 RUVBL2 介導了 3dA 的抗衰老益處；
• 定時激活下丘腦 PVN 神經元可重現 3dA 治療的抗衰老效果。

自古以來，長生不老就是人類的終極夢想之一。現代科學雖未找到“仙丹”，但對衰老機制的探索已駛入快車道。從限制熱量、清除衰老細胞，到使用雷帕霉素、二甲雙胍等藥物，科學家們正在多角度破解衰老密碼。這項發表于Cell期刊的最新研究，將我們的目光引向了一個熟悉又神秘的身體系統——生物鐘，并指出了一個延緩衰老的全新潛在靶點。

生物鐘紊亂：不僅導致失眠，更是衰老的“加速器”

我們體內都有一個無形的“時鐘”——生物鐘，它大約以 24 小時為周期，調控著我們睡眠、飲食、激素分泌乃至細胞修復等幾乎所有生理活動。生物鐘的核心位于大腦的視交叉上核（SCN），它像樂團指揮，協調著全身各處的節律。

然而，隨著年齡增長，這個精密的計時系統會逐漸“失靈”：晝夜節律振幅減弱（峰值不那么高，谷值不那么低了），各個組織器官之間的“合奏”變得雜亂。這種“生物鐘紊亂”不僅是失眠、乏力的原因，更被證實是驅動多種衰老相關疾病（例如代謝綜合征、神經退行性疾病）的關鍵上游因素。

那么，反其道而行之——主動增強生物鐘節律，能否延緩衰老、延長壽命？

鎖定“指揮官”：下丘腦室旁核（PVN）

在這項最新研究中，研究團隊將目光投向了大腦中一個承上啟下的關鍵樞紐——下丘腦室旁核（PVN）。

PVN 雖不是生物鐘的最高級“總指揮”，但它是極其重要的“指令傳達與整合中心”。它接收來自視交叉上核（SCN）的多種信號，并通過調控壓力激素（皮質酮）、甲狀腺激素、性激素等的分泌，直接指揮全身的代謝、應激、免疫和水平衡。可以說，PVN 是連接大腦中樞生物鐘與全身生理功能的“關鍵指揮官”。研究團隊推測，增強 PVN 自身的生物鐘節律，或許能重整全身秩序，對抗衰老。

“時光藥劑”：3'-脫氧腺苷（蟲草素）

如何增強 PVN 節律呢？

研究團隊使用了一個名為3'-脫氧腺苷（3dA，又名蟲草素）的天然小分子。它是一種核苷類似物，前期研究發現它能有效增強細胞生物鐘振幅，且效果取決于給藥時間。

在老年小鼠身上，研究團隊進行了“定時給藥”：在一天中特定的時間點（對應生物鐘的特定相位，例如 ZT11，對應人類的早晨）給藥 3dA。結果令人振奮——

• 逆轉衰老指標：給藥后的老年小鼠，慢性炎癥、氧化應激損傷、細胞衰老標記物顯著降低。
• 重塑節律：不僅活動、代謝的晝夜節律更強，連血清中皮質酮、甲狀腺激素等關鍵激素的波動振幅也恢復了。
• 降低表觀遺傳年齡：通過對 DNA 甲基化模式的分析，發現 3dA 治療顯著逆轉了多個組織（肌肉、肺、肝）的表觀遺傳年齡。
• 延長健康壽命：定時給藥使老年雄性小鼠的中位壽命延長了約 12%，同時其葡萄糖耐受、肌肉力量、認知功能、心臟功能均得到改善。

揭示核心機制：RUVBL2 蛋白與神經激活

該研究沒有止步于現象。研究團隊進一步深挖，揭示了 3dA 發揮作用的具體機制——

1、作用靶點：PVN 神經元中的一種關鍵蛋白——RUVBL2。該蛋白是生物鐘復合體的重要組成部分。研究表明，特異性敲除 PVN 神經元中的Ruvbl2基因，3dA 的所有抗衰老益處便會完全消失，揭示了 RUVBL2 是 3dA 起效所必要的。

2、關鍵區域：通過特異性破壞 PVN 神經元，驗證了該腦區是 3dA 發揮全身系統性保護作用的必要區域。

3、模擬驗證：研究團隊不使用藥物，而是通過化學遺傳學技術直接定時激活 PVN 神經元，成功模擬出了 3dA 治療帶來的幾乎所有益處：增強代謝節律、改善血糖、降低炎癥、逆轉表觀遺傳年齡。這些發現證明了增強 PVN 神經元的節律活動本身，就足以對抗衰老，確立了其充分性。

意義與展望：為“時間療法”開辟新路

這項研究描繪了一條清晰的抗衰老通路：在正確的時間使用特定藥物→ 精準增強大腦 PVN 的生物鐘振幅 → 通過 RUVBL2 等蛋白調控下游基因表達 → 恢復全身節律與組織間同步 → 逆轉多重衰老標志，最終延長健康壽命。

該研究首次將 PVN 的生物鐘確立為可藥物干預的衰老調控關鍵節點，為開發靶向生物鐘的抗衰老療法提供了全新且強力的理論依據。未來，針對 RUVBL2 等靶點的藥物研發，以及根據個人生物鐘相位優化的“時間療法”，或許將成為我們對抗年齡相關疾病、延長健康壽命的新武器。

論文鏈接：

https://www.cell.com/cell/abstract/S0092-8674(26)00103-0