抗體穿過血腦屏障，有哪些靶點？

前言：中樞神經系統（CNS）疾病目前還是醫藥研發很難搞定的領域，并非是缺乏明確靶點，主要是因為大腦組織存在一道極其嚴密的物理與生化防線：血腦屏障（Blood-Brain Barrier, BBB）。

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血腦屏障

血腦屏障并非一堵靜態的墻，它由腦毛細血管內皮細胞、星形膠質細胞足突、周細胞及基底膜共同構成一個高度動態、選擇性極強的微觀防御系統。

其中，內皮細胞間通過高密度緊密連接（Tight Junctions），幾乎杜絕了任何大分子通過細胞間隙（旁細胞途徑）滲入大腦的可能。

這種機制的初衷是為了保護極其脆弱的腦神經組織免受血液循環中神經毒素、病原體和劇烈波動的生化物質的侵害。

只允許氧氣、二氧化碳、葡萄糖及部分分子量極小（<400 Da）且高脂溶性物質通行，分子量高達150 kDa的單抗幾乎不可逾越。

數據顯示，靜脈注射的單克隆抗體，最終能跨越BBB進入腦組織的比例不到總劑量的0.1%。

這意味著如果想在大腦病灶達到最低有效濃度，患者必須接受超大劑量藥物。這不僅帶來高昂的生產和治療成本，且循環系統中的超高濃度抗體會引發嚴重的全身脫靶毒性，或在腦血管壁引起強烈炎癥反應。

不過大腦作為一個高耗能器官，自身也需源源不斷從血液攝取必需大分子營養物質，比如鐵離子、胰島素和各類生長因子。為了運送這些大分子，血腦屏障的內皮細胞表面進化出了一系列專屬的轉運受體。

抗體藥物經過結構改造，偽裝成這些必需物資與轉運受體結合，就能搭便車被內吞進細胞，然后轉運到腦組織，這種機制稱為受體介導的跨胞轉移（Receptor-Mediated Transcytosis, RMT）。

這也是多特異性抗體實現突破血腦屏障的核心理論基石。

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轉鐵蛋白受體（TfR/TfR1）

TfR負責將血液中的鐵轉運至腦組織。由于大腦對鐵的需求量極大，TfR在腦微血管內皮細胞表面的表達量非常高。

TfR對“貨物”尺寸容忍度高。無論是常規IgG抗體、分子量大的溶酶體代謝酶（如IDS酶），還是包裹著化療藥物或核酸的巨大脂質體/納米顆粒，只要表面修飾了合適的抗TfR配體，都能被有效“拽”入大腦。

因此它也是目前藥物開發中使用最多的突破BBB的靶點，代表性企業包括羅氏、Denali、JCR Pharma等。尤其是JCR 的藥物Pabinafusp Alfa，已經在日本獲批上市。

但TfR也有缺點：

它在外周組織（尤其是紅細胞、網織紅細胞和肝臟）中廣泛表達。會導致藥物在外周被大量消耗，形成靶點介導的藥物處置（TMDD），使得半衰期縮短，還可能引發外周靶點毒性，如網織紅細胞減少或貧血。

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胰島素樣生長因子受體和胰島素受體

胰島素樣生長因子1受體（IGF-1R）與胰島素受體（IR）也是維持大腦正常代謝和生長的關鍵因子，這類受體在BBB上的豐度極高。

尤其是相比于TfR，IGF-1R和IR在外周（尤其是血液細胞）的表達相對較低，因此引發系統毒性的風險更小。

韓國ABL Bio公司開發的 Grabody-B 平臺就是利用抗IGF-1R的單鏈抗體（scFv），其靶向α-突觸核蛋白的管線（ABL-301）已進入臨床。

在設計基于這兩類運載蛋白的藥物時要極其謹慎，不能干擾內源性胰島素或IGF-1的正常生理信號，否則極易引發低血糖或代謝紊亂。

IGF-1R參與細胞生長和代謝，抗體設計不能具有受體激動作用，否則可能引發細胞異常增殖甚至致癌風險；也不能阻斷內源性IGF-1的正常生理結合。

胰島素受體直接控制著機體的血糖代謝。抗IR抗體如具有激動作用，會引發嚴重致命性低血糖；如果拮抗過強，則可能導致胰島素抵抗。

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下一代爆點CD98hc

氨基酸轉運蛋白重鏈（CD98hc/SLC3A2）是大型中性氨基酸轉運蛋白（LAT1）的重鏈，負責輔助LAT1定位到細胞膜。它在BBB表面的表達豐度極高，并在內吞作用中極其活躍。

在這個方向做的比較多的是Denali公司，已經定位為公司的補充或者下一代 BBB 穿透技術。

因為TfR賽道卷的很，胖貓判斷CD98hc極有可能在未來一兩年內涌現出第一批正式臨床階段管線，成為BBB遞送領域的下一個核心爆發點。

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低密度脂蛋白受體相關蛋-1

低密度脂蛋白受體相關蛋白1（LRP-1）也是一種在腦微血管內皮細胞上高表達，在外周和腦組織表達相對較低的蛋白。

LRP-1不僅在血腦屏障內皮細胞上表達，在膠質母細胞瘤及多種轉移性實體瘤細胞表面表達也被顯著上調（腫瘤細胞需吞噬大量脂蛋白維持增殖）。因此，如 ANG1005 等藥物不僅能高效跨越 BBB，還能精準富集并被腦內腫瘤細胞二次內吞。

Angiochem（B3 Pharma ）開發的Angiopep-2 多肽（19個氨基酸）對LRP-1具有高特異結合能力，免疫原性低，合成成本低， 是腦遞送領域比較成功人工合成穿膜肽，基于此公司構建了多條管線：

LRP-1本質是多功能清道夫受體（Scavenger Receptor）， 負責清除血液中的各種蛋白復合物（如α2-巨球蛋白）。 它能結合超40種體內天然配體（包括ApoE、tPA、凝血因子等）且在肝臟中大量表達。

這導致靶向LRP-1的藥物給藥后，會遭遇嚴重肝臟首過消除，血液半衰期極短，需高頻或大劑量給藥。

另外，內源性配體的強烈競爭也會導致藥物的受體結合效率大幅衰減。

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