在腫瘤治療領(lǐng)域，KRAS基因突變一直是科學(xué)家們想要攻克卻又屢屢受挫的“硬骨頭”。這個(gè)在1982年就被發(fā)現(xiàn)的致癌基因，因其特殊的蛋白結(jié)構(gòu)和復(fù)雜的信號(hào)通路，在長(zhǎng)達(dá)四十年的時(shí)間里被公認(rèn)為“不可成藥”靶點(diǎn)。

然而，隨著醫(yī)學(xué)技術(shù)的飛速發(fā)展，這一困境正在被打破。繼針對(duì)KRAS G12C突變（俗稱“12C”）的藥物成功上市后，針對(duì)另一個(gè)常見突變亞型——KRAS G12V（俗稱“12V”） 的研究也取得了突破性進(jìn)展。

今天，無癌家園小編要為大家介紹的就是一款專門針對(duì)KRAS G12V突變的新型在研藥物——XP001，以及它正在進(jìn)行的針對(duì)腸癌和肺癌患者的臨床招募。

揭秘KRAS G12V：那個(gè)讓癌細(xì)胞"永動(dòng)機(jī)"化的"失控開關(guān)"

KRAS基因是人體內(nèi)一種重要的信號(hào)傳導(dǎo)分子，被譽(yù)為信號(hào)通路中的"開關(guān)"。在正常情況下，它在接收生長(zhǎng)信號(hào)后啟動(dòng)細(xì)胞生長(zhǎng)，完成任務(wù)后便"關(guān)閉"。但當(dāng)KRAS基因發(fā)生突變時(shí)，這個(gè)開關(guān)就會(huì)卡在"持續(xù)開啟"的狀態(tài)，導(dǎo)致細(xì)胞不受控制地瘋狂增殖，最終形成腫瘤。

我們可以這樣理解：正常細(xì)胞就像一輛有剎車系統(tǒng)的汽車，需要加速時(shí)踩油門，需要停止時(shí)踩剎車。而KRAS突變，就等于剎車系統(tǒng)徹底失靈——油門一直踩到底，細(xì)胞永遠(yuǎn)處于"加速增殖"模式。

KRAS突變存在于約20%~30%的所有癌癥中，是癌癥中最常見的驅(qū)動(dòng)基因突變之一。其中，KRAS G12V是僅次于G12D的高頻突變亞型。

根據(jù)大規(guī)模泛癌種基因組分析，KRAS突變?cè)谝认賹?dǎo)管腺癌中的發(fā)生率超過90%，在結(jié)直腸癌中約為40%，在肺腺癌中約為30%。而在這些突變中，G12D和G12V占據(jù)了胰腺癌的70%~75%。

這意味著，對(duì)于相當(dāng)大一部分肺癌和腸癌患者來說，KRAS G12V突變是導(dǎo)致疾病發(fā)生和發(fā)展的"罪魁禍?zhǔn)?。

四十年魔咒終被打破：KRAS G12V為何長(zhǎng)期"無藥可醫(yī)"？

盡管針對(duì)KRAS G12C突變的藥物（如索托拉西布Sotorasib、阿達(dá)格拉西布Adagrasib）已經(jīng)獲批上市，并在非小細(xì)胞肺癌中顯示出良好的臨床獲益，但這些藥物僅適用于G12C突變患者。

對(duì)于KRAS G12V突變患者，目前全球范圍內(nèi)尚未有任何一款靶向藥物獲批上市。 這背后有著深刻的科學(xué)原因：

KRAS G12V突變蛋白的分子結(jié)構(gòu)與傳統(tǒng)藥物結(jié)合位點(diǎn)不匹配。KRAS蛋白表面光滑，幾乎像一個(gè)"光溜溜的土豆"，缺乏傳統(tǒng)小分子藥物可以結(jié)合的"深口袋"結(jié)構(gòu)。尤其是G12V突變，由于其特定的氨基酸替換（甘氨酸變?yōu)槔i氨酸），使得藥物設(shè)計(jì)難度極高。

打個(gè)比方：傳統(tǒng)靶向藥像一把需要插入鎖孔的鑰匙，而KRAS G12V蛋白表面根本沒有這個(gè)"鎖孔"——這就是它長(zhǎng)期"不可成藥"的根本原因。

在臨床實(shí)踐中，KRAS G12V突變患者的治療選擇通常局限于化療、免疫治療或抗血管生成治療。雖然這些治療手段在一定程度上能夠控制病情，但隨著治療時(shí)間的延長(zhǎng)，耐藥性的出現(xiàn)幾乎不可避免。

一項(xiàng)2024年發(fā)表于ASCO的研究顯示，在轉(zhuǎn)移性非小細(xì)胞肺癌和結(jié)直腸癌中，KRAS G12V突變的高變異等位基因頻率與更差的總生存期顯著相關(guān)。在結(jié)直腸癌患者中，G12V高豐度患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加2.25倍；在非小細(xì)胞肺癌患者中，接受單純化療的G12V高豐度患者死亡風(fēng)險(xiǎn)增加1.93倍。

這些數(shù)據(jù)清晰地表明，KRAS G12V突變不僅是致癌的驅(qū)動(dòng)因素，更是預(yù)后不良的重要標(biāo)志。針對(duì)這一特定人群開發(fā)精準(zhǔn)治療藥物，迫在眉睫。

XP001破局之道：從源頭"剪斷"致癌基因的智能導(dǎo)彈

XP001是一種創(chuàng)新的小干擾RNA（siRNA）療法，通過RNA干擾技術(shù)從源頭上抑制KRAS G12V突變蛋白的表達(dá)。

作用機(jī)制：從源頭"關(guān)閉"致癌基因

我們可以把KRAS基因想象成一個(gè)不斷發(fā)出"生長(zhǎng)、增殖"錯(cuò)誤指令的"失控電臺(tái)"。傳統(tǒng)的靶向藥物像是試圖去堵住電臺(tái)的喇叭，但往往效果有限。而XP001的工作原理則完全不同：

它利用特殊的LODER?聚合物基質(zhì)包裹siRNA，通過超聲內(nèi)鏡引導(dǎo)下的細(xì)針直接注射到腫瘤內(nèi)部。一旦進(jìn)入腫瘤組織，這種聚合物基質(zhì)會(huì)像一個(gè)"智能緩釋膠囊"一樣，在數(shù)月內(nèi)緩慢釋放siRNA藥物。

這些siRNA進(jìn)入腫瘤細(xì)胞后，會(huì)像"分子剪刀"一樣，特異性識(shí)別并切割KRAS G12V突變基因的信使RNA（mRNA）。沒有了mRNA這個(gè)"生產(chǎn)模板"，細(xì)胞就無法合成新的KRAS G12V突變蛋白。隨著細(xì)胞內(nèi)已有的突變蛋白逐漸降解，那條永不停歇的生長(zhǎng)信號(hào)通路終于被"切斷"。

臨床前研究數(shù)據(jù)

在臨床前研究中，XP001的前身siG12D-LODER已在胰腺癌模型中證實(shí)，通過靶向KRAS G12D/G12V等位基因，能夠有效抑制腫瘤生長(zhǎng)。這種局部遞送策略不僅克服了系統(tǒng)性給藥面臨的體內(nèi)降解和脫靶效應(yīng)問題，還顯著提高了腫瘤局部的藥物濃度。

臨床數(shù)據(jù)說話：針對(duì)G12V突變，生存期延長(zhǎng)9.3個(gè)月

XP001的臨床開發(fā)基于堅(jiān)實(shí)的科學(xué)證據(jù)。以下是最新公布的臨床研究數(shù)據(jù)：

這是一項(xiàng)多中心、國(guó)際性的II期臨床試驗(yàn)，共納入59例局部晚期胰腺癌患者。研究分為兩個(gè)隊(duì)列：

隊(duì)列1：37例患者，隨機(jī)接受siG12D-LODER聯(lián)合化療（GnP方案）或單純化療

隊(duì)列2：22例患者，接受siG12D-LODER聯(lián)合標(biāo)準(zhǔn)化療（FOLFIRINOX或GnP）

關(guān)鍵有效性數(shù)據(jù)

在全體人群中，siG12D-LODER聯(lián)合化療組的中位總生存期為22.7個(gè)月，對(duì)照組為21.9個(gè)月，差異未達(dá)到統(tǒng)計(jì)學(xué)顯著性。

但是，當(dāng)研究人員聚焦于攜帶KRAS G12D/G12V突變的患者時(shí)，令人振奮的結(jié)果出現(xiàn)了：

在KRAS G12D/G12V突變患者中，siG12D-LODER聯(lián)合化療組的中位總生存期達(dá)到22.7個(gè)月；而單純化療組的中位總生存期僅為13.4個(gè)月；這意味著生存期延長(zhǎng)了9.3個(gè)月，死亡風(fēng)險(xiǎn)降低41%（HR 0.59）。

在客觀緩解率方面：

G12D/G12V突變患者接受聯(lián)合治療后，客觀緩解率達(dá)到63.6%；而單純化療組僅為20%。在隊(duì)列2中，整體客觀緩解率為31.6%，但在KRAS G12D/G12V突變患者中，客觀緩解率高達(dá)57.1%，與隊(duì)列1觀察到的63.6%高度一致。

安全性數(shù)據(jù)

研究顯示，siG12D-LODER的耐受性良好，未觀察到劑量限制性毒性。在I/IIa期臨床試驗(yàn)中，大多數(shù)患者（76%）達(dá)到疾病穩(wěn)定，中位總生存期達(dá)到15個(gè)月。這種通過超聲內(nèi)鏡直接將藥物遞送至腫瘤內(nèi)部的創(chuàng)新方式，有效避免了系統(tǒng)性給藥常見的全身性副作用。

最新進(jìn)展

基于II期研究的積極結(jié)果，研究團(tuán)隊(duì)正在設(shè)計(jì)III期確證性研究。與此同時(shí)，新一代的siRNA候選藥物SIL204正在開發(fā)中，它能夠靶向更廣泛的KRAS突變譜，包括G12D、G12V、G12R、Q61H和G13D等，有望覆蓋更多患者。

真實(shí)病例：從無藥可醫(yī)到重獲新生

在這一部分，我們將分享幾個(gè)真實(shí)的病例。需要說明的是，這些病例分別采用了不同的治療策略——有前面介紹的XP001 siRNA療法，也有下面將要介紹的mRNA腫瘤疫苗聯(lián)合免疫治療。雖然技術(shù)路徑不同，但它們共同指向一個(gè)核心：精準(zhǔn)靶向KRAS G12V突變，正在改寫晚期腫瘤患者的命運(yùn)。

病例1：晚期非小細(xì)胞肺癌患者的多發(fā)轉(zhuǎn)移病灶顯著緩解（mRNA疫苗策略）

*（注：此病例為mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療策略）*

這是一位69歲的男性患者，確診為晚期非小細(xì)胞肺癌。診斷時(shí)，他的雙肺已經(jīng)出現(xiàn)多處轉(zhuǎn)移灶，縱膈淋巴結(jié)也受到累及。基因檢測(cè)顯示患者攜帶KRAS G12V突變。

患者在接受一線化療（部分病例背景中提到曾接受6個(gè)周期的化療聯(lián)合免疫治療）后，疾病仍然進(jìn)展，出現(xiàn)了化療耐藥，屬于典型的"后線治療"人群。面對(duì)傳統(tǒng)治療失敗后的困境，治療選擇非常有限。

在醫(yī)生建議下，患者加入了針對(duì)KRAS G12V突變的mRNA疫苗臨床試驗(yàn)，接受疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療。

治療的過程需要耐心，但結(jié)果令人振奮。經(jīng)過9個(gè)周期的治療，影像學(xué)評(píng)估顯示：患者的右肺病灶幾乎完全消失，左肺及淋巴結(jié)的病灶也顯著縮小，整體療效達(dá)到部分緩解（PR），且沒有出現(xiàn)明顯不良反應(yīng)。

患者002疫苗接種前后多發(fā)腫瘤病灶的CT對(duì)比（侵刪）

這個(gè)案例尤其值得關(guān)注的是，這位患者在接受治療前已經(jīng)出現(xiàn)化療耐藥。但精準(zhǔn)靶向KRAS G12V的免疫策略仍然為他帶來了顯著的臨床獲益。這表明，即使是在傳統(tǒng)治療失敗后，針對(duì)KRAS G12V突變的精準(zhǔn)治療仍然值得嘗試，為耐藥患者帶來了新的希望。

病例2：86歲高齡胰腺癌患者的生命奇跡（mRNA疫苗策略）

（注：此病例為mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑治療策略，發(fā)表于《Cell Research》）*

這是一位86歲的女性患者，因膽道梗阻就診，被確診為局部晚期胰腺癌。由于高齡和較差的體能狀態(tài)（ECOG評(píng)分為3分，意味著患者每天有超過50%的時(shí)間需要臥床），她既沒有手術(shù)機(jī)會(huì)，也無法耐受傳統(tǒng)化療。面對(duì)這樣的困境，任何積極治療似乎都成了奢望。

然而，基因檢測(cè)結(jié)果顯示患者攜帶KRAS G12V突變。在充分評(píng)估后，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)決定嘗試針對(duì)KRAS G12V的mRNA疫苗聯(lián)合PD-1抑制劑帕博利珠單抗這一創(chuàng)新方案。

令人驚喜的是，在首次療效評(píng)估時(shí)，患者的胰頭腫瘤明顯縮小，達(dá)到部分緩解（PR）。對(duì)于一個(gè)86歲、ECOG 3分、原本已無任何治療選擇的患者來說，這一結(jié)果堪稱奇跡。這不僅證明了mRNA疫苗策略在高齡、體弱患者中的可行性，也為更多類似處境的患者帶來了希望。

患者001疫苗治療前后腫瘤病灶的CT對(duì)比（侵刪）

病例3：KRAS G12V突變肺癌的個(gè)體化探索（聯(lián)合用藥策略）

（注：此病例為泛ERBB抑制劑聯(lián)合抗血管生成治療策略）

另一例報(bào)告發(fā)表于《Pneumonia》期刊，描述的是一位49歲的不吸煙女性患者，最初因肺部陰影就診，術(shù)后病理確診為肺腺癌，基因檢測(cè)顯示KRAS G12V突變。

在接受手術(shù)和輔助化療后，患者的腫瘤標(biāo)志物CEA水平再次升高，CT顯示新的病灶出現(xiàn)。盡管后續(xù)接受了多線化療、免疫治療和抗血管生成治療，但疾病仍持續(xù)進(jìn)展。

面對(duì)治療困境，醫(yī)療團(tuán)隊(duì)制定了個(gè)體化的阿法替尼聯(lián)合貝伐珠單抗和長(zhǎng)春瑞濱方案。令人欣慰的是，這一方案使患者達(dá)到了持續(xù)14個(gè)月的疾病穩(wěn)定，且無明顯不良反應(yīng)。

雖然這個(gè)案例使用的是泛ERBB抑制劑而非直接靶向KRAS G12V的藥物，但它揭示了一個(gè)重要事實(shí)：KRAS G12V突變腫瘤對(duì)精準(zhǔn)治療存在潛在敏感性，值得我們投入更多努力去尋找最佳的靶向策略。

目前無癌家園正有多款癌癥疫苗的臨床試驗(yàn)正在進(jìn)行中：

主要為晚期惡性實(shí)體腫瘤（包括但不限于晚期實(shí)體瘤/非小細(xì)胞肺癌、晚期胰腺導(dǎo)管腺癌、卵巢癌、胸膜間皮瘤、前列腺癌、肝癌、乳腺癌、膀胱癌等）。

患者需要準(zhǔn)備和提交的資料包括：病理報(bào)告、基因檢測(cè)報(bào)告、入院記錄、出院小結(jié)、CT/MRI檢查、血常規(guī)、肝腎功能、凝血功能、傳染病檢查、心電圖報(bào)告等。大家可以聯(lián)系無癌家園醫(yī)學(xué)部（400-626-9916）了解詳情，或者進(jìn)行申請(qǐng)。

從病例到希望：這些真實(shí)故事告訴我們什么？

上述病例中，分別代表了不同類型、不同年齡、不同治療背景的KRAS G12V突變患者。他們中有化療耐藥的中老年肺癌患者，也有高齡體弱、無任何治療選擇的胰腺癌患者。盡管情況各異，但他們都傳遞了幾個(gè)重要信息：

第一，精準(zhǔn)治療沒有"年齡歧視"。86歲、ECOG 3分的高齡患者，同樣可以從靶向治療中獲益。在精準(zhǔn)醫(yī)學(xué)時(shí)代，體能狀態(tài)不應(yīng)成為放棄治療的唯一理由，基因型才是更重要的決策依據(jù)。

第二，后線治療不等于無效治療。即使已經(jīng)對(duì)多種傳統(tǒng)治療耐藥，精準(zhǔn)靶向策略仍可能帶來顯著療效。對(duì)于化療失敗的KRAS G12V突變患者，參與臨床試驗(yàn)不是"死馬當(dāng)活馬醫(yī)"，而是科學(xué)、理性的主動(dòng)選擇。

第三，技術(shù)路線多樣化為患者提供更多選擇。小編重點(diǎn)介紹的XP001是siRNA技術(shù)路線，而上述兩個(gè)病例采用的是mRNA疫苗聯(lián)合免疫治療策略。此外，CAR-T細(xì)胞療法、泛RAS抑制劑、靶向蛋白降解劑等多種技術(shù)路徑也正在齊頭并進(jìn)。這意味著，即使一種技術(shù)路線不適合某位患者，仍有其他選擇可以嘗試。

如果您或您的家人陷入非小細(xì)胞肺癌、腸癌的治療困境，且尚未找到有效的解決方案，那么參與這項(xiàng)臨床研究可能是一個(gè)值得考慮的選擇。

主要入選標(biāo)準(zhǔn)：

年齡： ≥18周歲。

條件：A)腫瘤組織攜帶 KRAS G12V 突變的腸癌和肺癌(可接受研究者認(rèn)可的既往12個(gè)月內(nèi)的檢測(cè)報(bào)告)。

B)不盲篩，認(rèn)可既往G12v基因檢測(cè)結(jié)果

C）切片：需要8-10張切片，新鮮切片8張，存量切片10張。肌肉注射，21天為一個(gè)周期。

D）肺癌：晚期非小細(xì)胞肺癌至少一線治療病情穩(wěn)定；MSS轉(zhuǎn)移性晚期結(jié)直腸癌，至少經(jīng)過二線或二線以上治療（一線可推）；

D）劑量擴(kuò)展階段要求至少1個(gè)能夠有效呈遞該抗原的HLA（HLA-A11:01、HLA-A03:01 、 HLA-A30:01 、 HLA-A68:01 、 HLA-C01:02 、HLA-C03:03、HLA-C03:04）；

E）排除LNP（脂質(zhì)納米顆粒）過敏患者，既往對(duì)含有 LNP 的藥物，mRNA-LNP 新冠疫苗等同類型傳染病疫苗有過全身過敏反應(yīng)的患者

多路并進(jìn)：除了XP001，還有哪些新技術(shù)在瞄準(zhǔn)G12V？

除了XP001的siRNA技術(shù)路線和上述病例中提到的mRNA疫苗策略外，針對(duì)KRAS G12V突變的多項(xiàng)創(chuàng)新療法也取得了令人矚目的進(jìn)展：

1. CAR-T細(xì)胞療法

2026年2月，皖南醫(yī)學(xué)院第一附屬醫(yī)院在國(guó)際權(quán)威期刊《Science Advances》發(fā)表研究，成功研發(fā)出針對(duì)KRAS G12V/HLA-A*02:01靶點(diǎn)的CAR-T細(xì)胞。這種CAR-T細(xì)胞能夠特異性識(shí)別并清除表達(dá)該靶點(diǎn)的腫瘤細(xì)胞，在多種動(dòng)物模型中展現(xiàn)出良好的抗腫瘤活性和安全性[9]。

值得注意的是，HLA-A*02:01在亞洲人群中約占10%-20%，在歐美人群中高達(dá)30%-50%，這意味著該療法有望惠及更廣泛的患者群體[9]。

2. mRNA腫瘤疫苗

上海交通大學(xué)醫(yī)學(xué)院附屬瑞金醫(yī)院在全球首次報(bào)告了針對(duì)KRAS G12V單靶點(diǎn)的mRNA腫瘤疫苗在實(shí)體瘤中的治療效果。研究顯示，KRAS G12V與亞洲人群中出現(xiàn)頻率極高的HLA-A*11:01具有最強(qiáng)的結(jié)合親和力和穩(wěn)定性，因此相當(dāng)一部分亞洲患者可能從這一療法中獲益[8]。

3. 泛RAS抑制劑

貝達(dá)藥業(yè)在2025年AACR年會(huì)上報(bào)告了BPI-572270，一種強(qiáng)效的泛RAS抑制劑。在KRAS G12V和G12D的人胰腺癌小鼠模型中，低劑量每天口服給藥一次即可實(shí)現(xiàn)腫瘤消退[10]。

4. KRAS靶向降解劑

同樣來自國(guó)研新藥BPI-585725是一種靶向蛋白降解嵌合體（PROTAC）分子，能夠?qū)Π℅12V在內(nèi)的多種KRAS突變展現(xiàn)出顯著的降解能力。在動(dòng)物模型中，單次給藥可在腫瘤組織中維持有效濃度長(zhǎng)達(dá)6天。

這些多樣化的技術(shù)路線共同指向一個(gè)光明的未來：KRAS G12V突變將不再是"不可成藥"的禁區(qū)。

行動(dòng)起來：你的基因檢測(cè)報(bào)告，可能藏著救命線索

對(duì)于肺癌、腸癌和胰腺癌患者來說，面對(duì)KRAS G12V這一曾經(jīng)令人絕望的靶點(diǎn)，無癌家園可以給出更加積極的建議：

首先，明確自己的基因狀態(tài)。如果尚未進(jìn)行過基因檢測(cè)，或者只做過少數(shù)幾個(gè)位點(diǎn)的檢測(cè)，建議考慮使用高通量測(cè)序技術(shù)進(jìn)行全面檢測(cè)。KRAS G12V雖然是常見突變，但并非在所有患者中都存在，精準(zhǔn)治療的前提是精準(zhǔn)診斷。

其次，關(guān)注新藥臨床研究動(dòng)態(tài)。藥物從研發(fā)到上市往往需要數(shù)年時(shí)間，而臨床試驗(yàn)為符合條件的患者提供了提前獲得創(chuàng)新療法的寶貴機(jī)會(huì)。XP001及相關(guān)研究的招募信息，可能是您或家人的重要轉(zhuǎn)機(jī)。

最后，保持信心。從1982年發(fā)現(xiàn)KRAS基因，到2021年首個(gè)KRAS G12C抑制劑獲批，這條路走了近40年。如今，針對(duì)G12V的多種技術(shù)路線已經(jīng)進(jìn)入臨床或臨床前研究后期，我們有理由相信，在不遠(yuǎn)的將來，針對(duì)這一靶點(diǎn)的精準(zhǔn)治療將成為現(xiàn)實(shí)。

本文為無癌家園原創(chuàng)