術(shù)后疼痛管理是臨床未被充分滿足的重大需求，F(xiàn)DA及醫(yī)療界對(duì)此高度關(guān)注。

美國Pacira公司開發(fā)的布比卡因脂質(zhì)體（Exparel），采用DepoFoam多囊泡脂質(zhì)體技術(shù)，以實(shí)現(xiàn)布比卡因緩釋，是改良型長效鎮(zhèn)痛代表藥物。原研公司向FDA提交的申報(bào)資料表明，鎮(zhèn)痛時(shí)間長達(dá)24小時(shí)以上，并可減少阿片類藥物使用。Pacira公布的2025年報(bào)數(shù)據(jù)披露，與2024年相比，Exparel銷售增長5%。

但近年來，隨著相關(guān)臨床試驗(yàn)研究和薈萃分析文章的增多，學(xué)界對(duì)其實(shí)際鎮(zhèn)痛療效及安全性特征存在爭(zhēng)議。

01

療效爭(zhēng)議

自獲批上市以來，Exparel被廣泛應(yīng)用于各類手術(shù)的局部浸潤鎮(zhèn)痛。一些臨床試驗(yàn)顯示其具有超過24小時(shí)，甚至長達(dá)72小時(shí)的鎮(zhèn)痛優(yōu)勢(shì)及阿片藥物節(jié)約效應(yīng)。

但越來越多高質(zhì)量研究及薈萃分析報(bào)告了不一致甚至負(fù)面的結(jié)果，使其實(shí)際療效成為業(yè)內(nèi)討論的焦點(diǎn)。

美國FDA早在2014年就曾發(fā)出警告信，指出生產(chǎn)商Pacira的產(chǎn)品宣傳超出獲批范圍，并明確要求其澄清：“基于III期臨床試驗(yàn)，尚未證實(shí)Exparel具有超過24小時(shí)的鎮(zhèn)痛效果”。

這一點(diǎn)在其說明書中也得到印證：從2012年的第一版直至2023經(jīng)過51次補(bǔ)充提交的最新版Label中，相關(guān)的臨床信息及數(shù)據(jù)并未補(bǔ)充或改變——成人拇囊炎切除術(shù)中，與安慰劑相比，Exparel的鎮(zhèn)痛持續(xù)時(shí)間僅為24小時(shí)，術(shù)后72小時(shí)的嗎啡當(dāng)量用量與安慰劑無顯著差異；痔切除術(shù)中，雖觀察到阿片用量的統(tǒng)計(jì)學(xué)差異，但臨床獲益并不明確。這表明，Pacira公司至今仍缺乏充分臨床數(shù)據(jù)支持Exparel具有超過24小時(shí)的鎮(zhèn)痛作用。

大量后續(xù)研究進(jìn)一步對(duì)其臨床價(jià)值提出挑戰(zhàn)。

2021年《麻醉學(xué)》發(fā)表的一篇系統(tǒng)綜述（涵蓋76項(xiàng)隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)）指出，現(xiàn)有證據(jù)不支持常規(guī)以Exaprel替代傳統(tǒng)局麻藥。

在36項(xiàng)與傳統(tǒng)布比卡因或羅哌卡因?qū)Ρ鹊慕櫻芯恐校瑑H4項(xiàng)（11%）報(bào)告了有臨床意義的改善。92%的試驗(yàn)（12項(xiàng)中的11項(xiàng)）提示，傳統(tǒng)布比卡因神經(jīng)阻滯效果優(yōu)于Exparel浸潤。

另一項(xiàng)納入63項(xiàng)RCT共6770名患者的大規(guī)模分析顯示，超過七成（74.58%）的研究認(rèn)為Exparel未能顯著緩解疼痛，超過八成（83.33%）的研究認(rèn)為其在節(jié)約阿片上無優(yōu)勢(shì)。

具體手術(shù)場(chǎng)景中的高質(zhì)量隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)結(jié)論類似。

肩關(guān)節(jié)置換術(shù)的斜角肌間溝阻滯中，Exparel組術(shù)后第2天疼痛評(píng)分雖略低，但差值（0.9分）遠(yuǎn)未達(dá)最小臨床重要差異（MCID=2分），其他時(shí)間點(diǎn)疼痛評(píng)分與阿片消耗量均無顯著差異。

開腹子宮切除術(shù)的腹橫肌平面阻滯中，Exparel或其混合物在鎮(zhèn)痛效果、阿片使用時(shí)間及72小時(shí)內(nèi)總消耗量上均未顯著優(yōu)于傳統(tǒng)布比卡因，且術(shù)中芬太尼用量更高（中位數(shù)：200μg vs 125μg），提示起效可能較慢。

腹腔鏡結(jié)直腸手術(shù)的腰方肌阻滯中，添加Exparel未帶來額外鎮(zhèn)痛獲益，各時(shí)間點(diǎn)（術(shù)后1、24、48、72小時(shí)）疼痛評(píng)分無差異，嗎啡消耗量甚至有升高趨勢(shì)。

多項(xiàng)其他研究也持相似審慎立場(chǎng)，指出在多種具體手術(shù)中，并未證實(shí)Exparel相對(duì)于傳統(tǒng)局麻藥的明顯優(yōu)勢(shì)。

02

心腦/中樞毒性引關(guān)注

布比卡因本身脂溶性強(qiáng)，易穿透血腦屏障，高劑量下可引發(fā)神經(jīng)及心臟毒性，表現(xiàn)為心動(dòng)過緩、低血壓、癲癇等，嚴(yán)重時(shí)可致心律失常與心血管衰竭。作為一種布比卡因制劑，Exparel同樣承襲了這些風(fēng)險(xiǎn)。

Exparel上市前，Parcia公司研究人員在2011年發(fā)表的文章中匯總分析了單次傷口浸潤給藥的安全性數(shù)據(jù)。823例接受單次傷口浸潤的患者中，62%在36天內(nèi)出現(xiàn)至少一種不良事件。其神經(jīng)系統(tǒng)與心臟嚴(yán)重不良事件發(fā)生率與傳統(tǒng)布比卡因相近（神經(jīng)：11.3%vs 12.3%；心臟：0.4%vs 0.4%），文章建議在嚴(yán)重肝功能損害或心血管疾病患者中應(yīng)慎用。

另一項(xiàng)匯總6項(xiàng)I-III期研究的分析指出，Exparel（n=335）的患者中，76%出現(xiàn)至少一個(gè)不良事件，而傳統(tǒng)布比卡因組（n=33）為61%。心臟相關(guān)不良事件的發(fā)生率在Exparel組中更高（9%vs 0%），神經(jīng)系統(tǒng)不良事件的總體發(fā)生率相似（21%vs 27%）。總體來看，兩種劑型的不良反應(yīng)發(fā)生率大致相當(dāng)。

上市后監(jiān)測(cè)數(shù)據(jù)（FDA FAERS，截至2026年2月2日）也佐證了這一關(guān)切：在2150例Exparel相關(guān)不良反應(yīng)報(bào)告中，心臟與中樞神經(jīng)系統(tǒng)事件合計(jì)占比29%。其中包括12.26%心臟相關(guān)事件、14.18%中樞相關(guān)事件、以及2.56%可能致命的局麻藥全身毒性反應(yīng)LAST（附表1）。

這些數(shù)據(jù)提示，Exparel與傳統(tǒng)布比卡因一樣存在較高風(fēng)險(xiǎn)，尤其在心腦/神經(jīng)方面。

這些風(fēng)險(xiǎn)與其藥劑學(xué)特性有關(guān)：Exparel中布比卡因濃度較高（約46.1 mM），若意外血管內(nèi)注射或于血運(yùn)豐富區(qū)快速吸收，可致血藥濃度驟升，引發(fā)嚴(yán)重毒性。此外，緩釋特性也可能關(guān)聯(lián)延遲性不良事件，如持久麻木、運(yùn)動(dòng)障礙甚至遲發(fā)心血管反應(yīng)。

03

結(jié) 語

布比卡因脂質(zhì)體Exparel在部分手術(shù)中或具有一定鎮(zhèn)痛作用，但多數(shù)情況下其療效并未顯著超越傳統(tǒng)局麻藥，且須權(quán)衡其明確的心血管與神經(jīng)系統(tǒng)毒性風(fēng)險(xiǎn)。臨床選用應(yīng)基于具體手術(shù)與患者情況審慎判斷，不應(yīng)視其為“長效鎮(zhèn)痛”的萬能方案。

盡管其在傳統(tǒng)布比卡因的基礎(chǔ)上進(jìn)行了劑型改良，為延長藥效提供了新思路，但活性成分的毒性本質(zhì)未變，安全邊際提升有限。

未來，開發(fā)具有新機(jī)制、更長效且本質(zhì)更安全的新結(jié)構(gòu)非阿片類鎮(zhèn)痛藥，從根本上克服布比卡因的缺點(diǎn)，或許能為術(shù)后疼痛管理帶來真正突破。在這一方向上的持續(xù)探索，值得期待。

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附表1 2012-2026.02.02在FDA報(bào)告的Exparel心腦相關(guān)不良反應(yīng)統(tǒng)計(jì)占比29%

資料來源：FDA Adverse Event Reporting System

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