近期，中國科學(xué)家團隊在《科學(xué)·進展》上發(fā)表研究，《自然》網(wǎng)站頭版同期給于關(guān)注。

科學(xué)家從豬精液中提取出外泌體，制成抗癌眼藥水，穿過小鼠眼部屏障抵達眼后段，幾乎殺光了癌細胞。

撰文 | 凌駿

如果精子能穿透生殖道的生理屏障，那相同的原理，是否也能攜帶藥物，用于突破人體其他部位以治療疾病?

來自沈陽藥科大學(xué)藥學(xué)院的張宇教授團隊意識到這其中蘊含的巨大潛力，并最終將它變?yōu)榱爽F(xiàn)實。3月27日，團隊在《科學(xué)·進展》發(fā)布研究成果，他們利用豬的精液，研發(fā)出了一款“抗癌眼藥水”，只需滴在眼表即可完成治療。

研究結(jié)果顯示，在視網(wǎng)膜母細胞瘤小鼠模型中，這種眼藥水幾乎殺光了癌細胞，患病小鼠的視力和健康小鼠無異。

此次研究也引起了頂刊《自然》的關(guān)注，不僅僅是治療眼部癌癥，《自然》援引專家分析指出，該技術(shù)還可以幫助藥物穿過其他類似難以突破的屏障，例如血腦屏障，用于治療包括阿爾茨海默病在內(nèi)的不同疾病。

眼藥水殺傷腫瘤

視網(wǎng)膜母細胞瘤是兒童最常見眼內(nèi)惡性腫瘤，好發(fā)于5歲以下嬰幼兒，發(fā)病率約為1/15000至1/20000，可致盲、致殘、致死。相關(guān)統(tǒng)計數(shù)據(jù)顯示，我國每年新發(fā)視網(wǎng)膜母細胞瘤病例約1000例，居世界首位。

2019年，國家五部委將視網(wǎng)膜母細胞瘤確立為兒童首批救治管理的十大重大疾病之一。

目前，視網(wǎng)膜母細胞瘤的常規(guī)治療包括眼內(nèi)注射藥物、化療或激光治療等，但這些治療時常會導(dǎo)致嚴重的眼部結(jié)構(gòu)損傷和全身毒性。因此，張宇團隊試圖開發(fā)一種無需任何創(chuàng)傷，就能攜帶藥物穿透過血-視網(wǎng)膜屏障，直抵癌細胞的全新療法。

而“眼藥水”，無疑是所能想到的最便捷、可及且安全的無創(chuàng)治療方式。

根據(jù)此次研究，這種眼藥水的骨架來源于豬的精液。

團隊從10至18月齡的杜洛克公豬的新鮮精液中，提取出外泌體。外泌體是細胞自然分泌的納米級囊泡，具有良好的生物相容性、低免疫原性和能夠穿過生物屏障的能力。

在此基礎(chǔ)上，團隊將包含碳點、二氧化錳、葡萄糖氧化酶的“納米酶武器系統(tǒng)”轉(zhuǎn)載入外泌體。進入癌細胞后，它們能協(xié)同增效，制造出具有殺傷能力的活性氧。

最后，由于視網(wǎng)膜母細胞瘤中的葉酸含量遠高于健康細胞，團隊又給外泌體裝載上葉酸分子，提高了藥物的靶向性。

外部裝上葉酸導(dǎo)航、內(nèi)部攜帶納米酶殺傷的外泌體

動物實驗結(jié)果顯示，治療僅30天后，與對照組小鼠相比，使用眼藥水的小鼠眼內(nèi)腫瘤體積減少了約97.65%。對照組小鼠出現(xiàn)了嚴重的血管新生和眼內(nèi)混濁，而治療組小鼠眼睛則保持著接近生理水平的透明度。

組織病理學(xué)證實，“眼藥水”通過全方位的眼內(nèi)滲透、遞送和殺傷，將腫瘤嚴格限制在了晶狀體-視網(wǎng)膜界面，阻止了其擴散轉(zhuǎn)移。視網(wǎng)膜電圖（ERG）顯示，治療后小鼠的視力與健康小鼠相當(dāng)，但未經(jīng)治療的小鼠，視網(wǎng)膜功能幾乎被完全破壞。

健康小鼠、癌癥小鼠和經(jīng)治療的癌癥小鼠

值得一提的是，研究人員還考察了單獨使用“納米酶”的治療效果。結(jié)果顯示，在缺乏精液外泌體包裹的情況下，“眼藥水”無法穿透眼球周圍的屏障，小鼠的腫瘤繼續(xù)生長，并開始擴散到眼睛其他部位。

為什么是豬精液

事實上，盡管目前視網(wǎng)膜母細胞瘤的5年生存率可達90%以上，但這主要局限在醫(yī)療資源充足的地區(qū)。在欠發(fā)達地區(qū)，其生存率仍然遠低于此水平。

此外，由于眼部屏障的存在，罹患視網(wǎng)膜母細胞瘤等后段眼病的患者，不得不面臨侵入性治療帶來的眼部損傷或全身毒性等副作用。一部分已經(jīng)處于高危期的孩子，甚至需要接受眼球摘除。

張宇在接受知名生物醫(yī)藥媒體FIERCE Biotech采訪時表示：“在精子的遷移過程中，外泌體有助于讓精子穿透女性生殖道的生理屏障。這讓我們不禁思考，這些顆粒是否也能（無創(chuàng)地）穿過眼部的屏障。”

而之所以選擇豬精液，是因為豬精液的外泌體易于獲取、特性明確，并且與人類生物學(xué)具有相似的表面蛋白。此外，隨著近年來豬腎、豬肝等異種移植領(lǐng)域的飛速發(fā)展，豬源生物制品的安全性已積累了充分經(jīng)驗和證據(jù)。

張宇團隊還發(fā)現(xiàn)，與“打開”生殖屏障的機制不同，在眼睛里，精液外泌體是借助一種名為EGF的蛋白（表皮生長因子），激活角膜上皮屏障細胞表面的相關(guān)受體，開放通道，最終通過角膜、結(jié)膜兩條途徑先后抵達視網(wǎng)膜，對腫瘤形成全方位包圍。

更重要的是，這道暫時“打開的大門”會在治療后不久重新關(guān)閉，不破壞任何結(jié)構(gòu)，可逆地恢復(fù)眼內(nèi)的天然屏障。

此次研究引發(fā)了國際媒體的廣泛關(guān)注，《國際財經(jīng)時報》評論指出，任何能夠簡化醫(yī)療管理的療法，都可能對醫(yī)療保健系統(tǒng)產(chǎn)生重大影響。利用精液來源的外泌體給藥，或?qū)⒏膶懸暰W(wǎng)膜母細胞瘤的治療格局。

墨爾本貝克心臟和糖尿病研究所分子蛋白質(zhì)組學(xué)研究員大衛(wèi)·格林寧則對《自然》表示，眼藥水形式的藥物，比眼內(nèi)注射的侵入性更小。但他也同樣指出，這項研究仍只是概念驗證，還需要進行人體試驗。同時，觀察連續(xù)使用超過30天是否會產(chǎn)生不良反應(yīng)也至關(guān)重要。

根據(jù)目前的研究，在治療后30天，小鼠肝、腎等主要器官均未檢測不良影響，后眼結(jié)構(gòu)也未發(fā)現(xiàn)損傷。兔眼研究則顯示，長期使用“抗癌眼藥水”，能顯著減輕角膜刺激，維持眼壓穩(wěn)定。

張宇表示，目前，外泌體作為藥物載體的研究已相對成熟，同時，外泌體還可以攜帶其他不同類型的治療藥物，穿透不同類型的生物屏障，探索用于治療其他疾病。

據(jù)報道，目前張宇團隊仍在持續(xù)推進豬精液的外泌體研究，同時還在對牛精液進行考察，希望未來能將該療法推進至人體試驗階段，雖然“距離那一步還有很長的路要走”。

來源：醫(yī)學(xué)界

校對：蔡 菜

運營：王奧雅

責(zé)編：汪 航

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