一篇被引2300余次的Nature開創性論文，竟涉嫌造假

原標題：一篇被引2300余次的Nature開創性論文，竟涉嫌造假：或許讓該領域的科學家白干16年

一篇被引用2300多次的Nature論文，竟然涉嫌造假。2022年7月22日凌晨，Science發表了一篇歷時6個月的調查報告，指稱美國明尼蘇達大學神經學家Sylvain Lesné發表的20多篇論文中可能存在學術不端行為（10 篇涉及 Aβ*56），其中就包括2006年在Nature發表的這篇開創性論文（引用超2300次）。這牽涉到本世紀被引用最多的阿爾茨海默病（俗稱“老年癡呆”）研究之一。消息一出，便在學術界掀起軒然大波。

諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家Thomas Südhof說：“最直接的、最明顯的損害是浪費 NIH 的資金和在該領域的思考，因為人們將這些結果作為自己實驗的起點。”最壞的影響可能是，誤導了全世界的阿爾茨海默病研究長達16年。

Science主編Holden Thorp說，這些雜志對圖像進行了越來越多的審查，“2017年應該是更多關注這一問題的開始，不僅僅是我們，而是整個科學出版行業。”

截止到2026年4月6日，由Sylvain Lesné/Karen H Ashe作為主要作者的Nature，Science Signaling ，Neurobiology Of Aging及Journal of Neuroscience4篇文章被撤回，主要原因是數據操縱。

2021 年 8 月，范德比爾特大學的神經科學家兼內科醫生Matthew Schrag接到一個電話，讓他陷入了可能的科學不端行為的漩渦。一位同事想將他與一位正在研究一種名為 Simufilam 的阿爾茨海默病實驗藥物的律師聯系起來。該藥物的開發商 Cassava Sciences 聲稱它改善了認知，部分是通過修復一種蛋白質，該蛋白質可以阻止淀粉樣蛋白β (Aβ) 的粘性腦沉積，這是阿爾茨海默氏癥的標志。根據后來代表他們向美國食品和藥物管理局提交的一份請愿書，該律師的客戶——兩位著名的神經科學家也是賣空者，如果公司股價下跌，他們就會獲利——認為一些與 Simufilam 相關的研究可能是“欺詐性的”。

造假探尋蹤跡

37 歲的Schrag因公開批評 FDA 批準有爭議的抗 Aβ 藥物 Aduhelm 而聲名鵲起。他自己的研究也與Cassava公司的一些說法相矛盾。他擔心正在進行的 Simufilam 試驗中的志愿者面臨副作用風險，而沒有機會受益。

因此，他運用自己的技術和醫學知識來調查已發表的有關該藥物及其基礎科學的圖像——為此，律師向他支付了 18,000 美元。他在數十篇期刊文章中發現了明顯更改或重復的圖像。律師在 FDA 的請愿書中報告了許多發現，Schrag將所有發現都發送給了美國國立衛生研究院 (NIH)，該機構在這項工作上投入了數千萬美元。

但Schrag的調查牽出了另一起可能的不當行為，這牽涉到本世紀被引用最多的阿爾茨海默病（俗稱“老年癡呆”）研究之一。消息一出，便在學術界掀起軒然大波。

這項有影響力的研究的第一作者于 2006 年發表在Nature雜志上，他是一位正在崛起的神經科學家：明尼蘇達大學 (UMN) 雙城分校的 Sylvain Lesné。他的工作支持了阿爾茨海默病的主要但有爭議的淀粉樣蛋白假說的一個關鍵要素，該假說認為，腦組織中的 Aβ 團塊（稱為斑塊）是導致全球數以千萬計的毀滅性疾病的主要原因。Lesné 和他的同事們發現了一種 Aβ 亞型，似乎證明了它會導致大鼠癡呆。如果Schrag的懷疑是正確的，那么Sylvain Lesné的發現就是一個精心設計的騙局。

Schrag直到這篇文章才公開透露他作為舉報人的角色，他在批評 Lesné 的工作和Cassava相關研究時避免使用“欺詐”一詞，也沒有聲稱證明有不當行為。這將需要訪問原始的、完整的、未發布的圖像，在某些情況下還需要原始數據。

Science雜志為期 6 個月的調查為 Schrag 的懷疑提供了有力支持，并對 Lesné 的研究提出了質疑。一位領先的獨立圖像分析師和幾位頂級阿爾茨海默病研究人員——包括德克薩斯大學圣安東尼奧分校的 George Perry 和加利福尼亞大學舊金山分校 (UCSF) 的 John Forsayeth——應Science雜志的要求審查了 Schrag 的大部分發現。他們同意他的總體結論，這對數百張圖片提出了質疑，其中包括 Lesné 論文中的 70 多張。肯塔基大學阿爾茨海默病Donna Wilcock說，有些看起來像是“令人震驚的公然”圖像篡改示例。

分子生物學家和著名的圖像顧問 Elisabeth Bik 說，作者“似乎通過拼湊來自不同實驗的部分照片來組成圖片”。“獲得的實驗結果可能不是預期的結果，并且該數據可能已更改為……更好地擬合假設。”

投訴及調查開啟

今年年初，Schrag向 NIH 和Nature等期刊提出了質疑。上周，包括Nature在內的兩家公司發表了對 Lesné 論文的關注。Schrag的工作獨立于范德比爾特及其醫療中心完成，這意味著數百萬聯邦資金可能被錯誤地花費在了研究上——以及更多的相關工作上。一些阿爾茨海默病專家現在懷疑 Lesné 的研究誤導了阿爾茨海默病的研究 16 年。

諾貝爾獎獲得者、阿爾茨海默病及相關疾病專家、斯坦福大學神經科學家 Thomas Südhof 說：“最直接的、最明顯的損害是浪費 NIH 的資金和在該領域的思考，因為人們將這些結果作為自己實驗的起點。”

Lesné沒有回應置評請求。UMN 的一位發言人表示，該大學正在調查有關他工作的投訴。

Lesné研究事業一路開掛

德國病理學家Alois Alzheimer于 1906 年在一名已故癡呆癥患者的大腦中首次發現斑塊和其他蛋白質沉積物。1984年，Aβ被確定為斑塊的主要成分。1991 年，研究人員將與家族相關的阿爾茨海默病追蹤到淀粉樣蛋白來源的前體蛋白基因突變。對許多科學家來說，很明顯 Aβ 的積聚會引發神經元的一連串損傷和功能障礙，從而導致癡呆。停止淀粉樣蛋白沉積成為最合理的治療策略。

然而，數以百計的淀粉樣蛋白靶向療法臨床試驗幾乎沒有產生一絲希望。只有不起眼的 Aduhelm 獲得了 FDA 的批準。然而，Aβ 仍然主導著研究和藥物開發。NIH 在本財年在提及淀粉樣蛋白的項目上花費了約 16 億美元，約占其阿爾茨海默病總資金的一半。推動其他潛在阿爾茨海默病病因（例如免疫功能障礙或炎癥）的科學家抱怨說，他們已被“淀粉樣蛋白”邊緣化。

到 2006 年，也就是Alois Alzheimer發現一百周年之際，越來越多的懷疑論者大聲質疑該領域是否需要重置。然而，一篇驚心動魄的Nature論文誕生了。

它來自 UMN 醫生和神經科學家 Karen Ashe 的實驗室，他已經取得了一系列非凡的發現。作為加州大學舊金山分校的住院醫師，她為諾貝爾獎獲得者 Stanley Prusiner 在朊病毒方面的開創性工作做出了貢獻，朊病毒是一種會導致罕見神經系統疾病的傳染性蛋白質。在 1990 年代中期，她創造了一種轉基因小鼠，可以大量生產人類 Aβ，從而在動物的大腦中形成斑塊。老鼠也表現出類似癡呆的癥狀。它成為了一種受歡迎的阿爾茨海默氏癥模型。

到 2000 年代初，“有毒低聚物”，即溶解在一些體液中的 Aβ 亞型，已成為阿爾茨海默病的罪魁禍首——可能比不溶性斑塊更具致病性。淀粉樣蛋白寡聚體與體外和動物神經元之間的交流受損有關，尸檢顯示阿爾茨海默病患者體內的寡聚體水平高于認知健全的個體。

在 Ashe 的轉基因小鼠的大腦中，UMN 團隊發現了一種以前未知的寡聚體物質，被稱為 Aβ*56，因為它與其他寡聚體相比分子量相對較大。該小組分離出Aβ*56并將其注射到幼鼠體內。老鼠回憶簡單的、以前學過的信息的能力——比如迷宮中隱藏平臺的位置——急劇下降。2006 年論文的第一作者，有時被認為是 Aβ*56 的發現者，是 Lesné。

Ashe 在她的網站上將 Aβ*56 吹捧為“阿爾茨海默病研究中腦組織中發現的第一種已被證明會導致記憶障礙的物質”。Nature雜志的一篇隨附社論稱 Aβ*56 是阿爾茨海默病的“明星嫌疑人”。論文發表后不到 2 周，Ashe 就獲得了著名的 Potamkin 神經科學獎，部分原因是 Aβ*56 的工作。

根據 Web of Science 數據庫，大約 2300 篇學術文章引用了該Nature論文。從那時起，NIH 對標有“淀粉樣蛋白、寡聚體和阿爾茨海默氏癥”的研究的年度支持從接近零增加到 2021 年的 2.87 億美元。專家說，Lesné 和 Ashe 幫助引發了這種爆炸式增長。

Lesné于 2009 年加入 UMN，并擁有自己的 NIH 資助實驗室。Aβ*56 仍然是主要研究重點。Megan Larson曾在 Lesné 擔任初級科學家，現在是生物科學供應公司 Bio-Techne 的產品經理，稱他充滿熱情、勤奮和魅力。Larson說，她和實驗室的其他人經常進行實驗并制作蛋白質印跡，但在他們的論文中，Lesné準備了所有要發表的圖像。

Lesné于 2020 年成為 UMN 神經科學研究生項目的負責人，2021 年 5 月，在 Schrag 向 NIH 表達他的擔憂 4 個月后，Lesné 從該機構獲得了令人垂涎的 R01 資助，并獲得了長達 5 年的支持。NIH 的資助項目官員 Austin Yang（2006 年Nature論文的合著者）拒絕發表評論。

質疑開始：結果總是不能被重復

2021 年 12 月，Schrag訪問了 PubPeer。在 PubPeer 搜索“阿爾茨海默氏癥”時，有關Journal of Neuroscience上文章的Lesné帖子引起了Schrag的注意。他們質疑用于區分小鼠腦組織中 Aβ 和類似蛋白質的印跡的真實性。似乎有幾個條帶被復制了。使用軟件工具，Schrag 確認了 PubPeer 的評論，并在同一篇文章中發現了與其他印跡類似的問題。他還發現了一些似乎被不當復制的印跡背景。

Schrag很快發現另一篇 Lesné 論文也在 PubPeer 上引起了審查，他將搜索范圍擴大到沒有在 PubPeer 上被標記的 Lesné 論文。他說，隨著其他明顯問題的出現，調查不斷地在深入。

Science雜志請了兩位獨立的圖像分析師——Bik 和 Jana Christopher——審查 Schrag 關于Lesné 的Nature論文和其他論文的發現。他們說，一些所謂的操縱可能是在圖像處理過程中無意中發生的數字偽影，Schrag承認這種可能性。

在發表具有里程碑意義的論文之后的 16 年中，Lesné 和 Ashe 分別或共同發表了許多關于Aβ*56文章。然而，只有少數其他小組報告檢測到 Aβ*56。

但即使在Schrag的調查之前，關于 Aβ*56 在阿爾茨海默氏癥中起作用的參差不齊的證據就已經引起了人們的注意。Wilcock 長期以來一直懷疑聲稱使用“純化”Aβ*56 的研究。眾所周知，這種低聚物不穩定，會自發地轉變為其他低聚物類型。事實上，Wilcock 和其他人說，有幾個實驗室已經嘗試找到 Aβ*56，但都失敗了，盡管很少有人發表這些發現。

哈佛大學的 Dennis Selkoe 是一個例外，他是淀粉樣蛋白和有毒低聚物假說的主要倡導者，他至少引用了Nature論文 13 次。在 2008 年的兩篇論文中，Selkoe 說他在人體體液或組織中找不到 Aβ*56。

Selkoe 應Science雜志的要求檢查了 Schrag 關于 Lesné 的問題論文，并表示他認為它是可信的并且得到了很好的支持。他沒有在每個可疑圖像中看到操縱，但他說，“肯定至少有 12 或 15 張圖像，我同意沒有其他解釋”，而不是操縱。Selkoe 說，其中一張——Nature雜志上的一張圖片顯示了純化的 Aβ*56——顯示出“非常令人擔憂”的篡改跡象。

Selkoe 本人在 2006 年與 Lesné 在Annals of Neurology中合著了一篇論文。他們試圖中和有毒低聚物的影響，盡管不是 Aβ*56。該論文包括一張圖片，Schrag、Bik 和 Christopher在隨后的兩篇 Lesné 文章中看到了該圖片的重復出現。

不僅僅只有Nature文章

SCHRAG或BIK 總共發現了 20 多篇可疑的 Lesné 論文；10 篇涉及 Aβ*56。Schrag 從今年年初開始聯系了幾家期刊，Lesné 和他的合作者最近發表了兩次更正。2012 年Journal of Neuroscience上的一篇論文替換了幾張Schrag標記為有問題的圖像，并寫道早期版本“處理不當”。但Schrag說，即使是校正后的圖像也顯示出許多條帶變化不當的跡象。

Schrag 標記了2013 年Brain多張圖像的論文也在 5 月得到了廣泛的糾正。Lesné 和 Ashe 分別是該研究的第一作者和資深作者，該研究顯示兒童和年輕人的 Aβ*56 水平“可忽略不計”，當人們達到 40 多歲時更高，此后水平穩步上升。它得出的結論是，Aβ*56“可能在阿爾茨海默病的發病機制中很早就發揮了致病作用”。作者說，更正與研究結果無關。

Selkoe 稱明顯偽造的更正“令人震驚”，特別是考慮到Ashe 對 2006 年Nature論文的自豪感。“我看不出她怎么會不仔細檢查隨后與 Aβ*56 相關的任何事情，”他說。

在Science雜志聯系Ashe之后，她分別在 PubPeer 上發布了對Schrag在Nature論文中質疑的一些圖片的辯護。她提供了一些未發布的原始版本的部分內容，這些版本沒有顯示 Schrag 在已發布圖像中檢測到的明顯數字切割標記。然而，原始圖像揭示了Schrag和Selkoe發現的更多不端行為：明確的證據表明，盡管沒有明顯的切割痕跡，但從相鄰區域復制并粘貼了多個條帶。

Schrag指出，發表在Nature上的版本顯示了切割痕跡。一些條帶看起來異常相似。圖片來源：Science

對于長達 2 年的怪事，Schrag找不到任何無辜的解釋。在使用蛋白質印跡、顯微鏡和其他技術進行的一個又一個實驗中，出現了嚴重的異常情況。但他指出，他沒有檢查過原始的、未經裁剪的高分辨率圖像。Lesné 和 Ashe 沒有回應Science對這些圖像的要求。

Forsayeth 說，“Ashe 顯然沒有履行這項非常嚴肅的職責”，無法提出棘手的問題并確保數據的準確性。“這是一個重大的道德失誤。”

任重而道遠

Science主編Holden Thorp說，這些雜志對圖像進行了越來越多的審查，“2017年應該是更多關注這一問題的開始，不僅僅是我們，而是整個科學出版行業。”

與其他抗 Aβ 研究一樣，毒性低聚物研究并未產生有效的治療方法。“許多公司已經投資了數百萬美元，甚至數十億美元……以追求可溶性 Aβ [低聚物]。但這并沒有奏效，”生物科學公司 Synaptogenix 的總裁 Daniel Alkon 說，他曾在 NIH 指導神經學研究。

Schrag說，低聚物可能仍然在阿爾茨海默病中發揮作用。在Nature論文之后，其他研究人員將低聚物的組合與動物的認知障礙聯系起來。“[低聚物]的更廣泛的故事可能會在這個問題中幸存下來，”Schrag說。“但這會讓你停下來重新思考故事的基礎。”

Selkoe 補充說，更廣泛的淀粉樣蛋白假說仍然可行。他說：“我希望人們不會因為 Aβ 寡聚體領域中一個非常令人震驚的瀆職例子而變得膽怯。”但如果目前針對淀粉樣蛋白寡聚體的三種藥物的 3 期臨床試驗都失敗了，他指出，“Aβ 假設在很大程度上受到了挑戰。”

他說，Selkoe 更擔心的是，在懷疑和攻擊日益增加的時期，Lesné 事件可能會進一步削弱公眾對科學的信任。但科學家必須證明他們能夠發現并糾正罕見的明顯不當行為案例，他說。“我們需要宣布這些例子并警告世界。”

https://www.science.org/content/article/potential-fabrication-research-images-threatens-key-theory-alzheimers-disease

https://www.nature.com/articles/nature04533