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胰腺癌因治療手段有限，預(yù)后差有癌癥之王的稱號(hào)。如今，晚期胰腺癌的治療依然依賴化療，晚期肺癌、黑素瘤等其它致命癌癥里取得重大突破的免疫治療，在胰腺癌中也未能有突破。

不過(guò)胰腺癌的治療僵局可能很快就會(huì)被改變：4月13日，Revolution Medicine公布在研藥物daraxonrasib的胰腺癌三期臨床試驗(yàn)（代號(hào)RASolute 302）概覽數(shù)據(jù)，在二線胰腺癌（也就是之前接受過(guò)一線標(biāo)準(zhǔn)治療，疾病仍然惡化的患者）中，daraxonrasib的中位總體生存時(shí)間達(dá)到了13.2個(gè)月，化療對(duì)照組（也是當(dāng)下二線胰腺癌標(biāo)準(zhǔn)治療）僅為6.7個(gè)月。

患者的死亡風(fēng)險(xiǎn)降低達(dá)60%，這在胰腺癌中是史無(wú)前例的突破。如果不出意外，daraxonrasib應(yīng)該會(huì)獲得FDA批準(zhǔn)，而且這個(gè)時(shí)間不會(huì)很久。

daraxonrasib是靶向RAS突變的藥物。RAS是與細(xì)胞生存、增殖密切相關(guān)的一個(gè)信號(hào)蛋白家族，RAS突變是一類主要的致癌突變，大約20-25%的癌癥患者的癌細(xì)胞有RAS突變，其中最常見(jiàn)的是KRAS蛋白出現(xiàn)突變——75%的RAS突變是KRAS突變。

而在所有癌癥中，胰腺癌又是RAS突變比例最高的，能到85-90%。

癌癥靶向藥就是針對(duì)特定的致癌突變，例如肺癌的EGFR突變帶來(lái)了如今已有三代的EGFR靶向藥。可胰腺癌并未因?yàn)镽AS突變多成為靶向藥主攻方向，原因很簡(jiǎn)單，RAS被認(rèn)為是不可成藥靶點(diǎn)。

由于RAS是在細(xì)胞內(nèi)的蛋白，抗體藥被直接被排除。而對(duì)于小分子藥物，需要能在靶點(diǎn)蛋白上找到合適的結(jié)合位點(diǎn)，RAS屬于“油鹽不進(jìn)”，傳統(tǒng)小分子藥物完全找不到機(jī)會(huì)。

因此，RAS突變比例高，反而讓胰腺癌成了靶向藥墳場(chǎng)。

不過(guò)，RAS不可成藥的神話在十多年前開(kāi)始松動(dòng)。

2013年，UCSF的Kevan Shokat研究組發(fā)表一項(xiàng)劃時(shí)代論文，指出在各種不同的KRAS突變里，如果是G12C突變，也就是第12號(hào)位氨基酸由正常KRAS蛋白的甘氨酸（G），突變成了半胱氨酸（C），會(huì)出現(xiàn)能讓小分子藥物結(jié)合的位點(diǎn)。

該發(fā)現(xiàn)引發(fā)了RAS靶向藥研發(fā)熱潮，并且在很短的時(shí)間就取得了突破：2021年，F(xiàn)DA批準(zhǔn)了第一個(gè)KRAS靶向藥，針對(duì)G12C突變肺癌的sotorasib上市。這距離KRAS蛋白被發(fā)現(xiàn)已過(guò)去40年，但離Shokat的G12C突變可成藥理論突破都不到10年。

只是很遺憾，sotorasib很快開(kāi)始展現(xiàn)出KRAS靶向藥的局限性，而非突破性。

有部分是生物學(xué)機(jī)制因素，另一部分或許是當(dāng)時(shí)的臨床研發(fā)缺陷。對(duì)任何靶向藥而言，耐藥幾乎是不可避免的終點(diǎn)，可什么時(shí)候出現(xiàn)這個(gè)終點(diǎn)，有很大差異。

sotorasib這類KRAS G12C靶向藥，出現(xiàn)耐藥非常迅速。這導(dǎo)致在治療中看到的應(yīng)答率不錯(cuò)（初期縮小腫瘤效果好），但到無(wú)進(jìn)展生存（腫瘤持續(xù)不惡化的時(shí)間）就不那么驚艷了（sotorasib在肺癌臨床試驗(yàn)里的中位無(wú)進(jìn)展時(shí)間是5.6個(gè)月，化療對(duì)照是4.5個(gè)月），再到總體生存時(shí)間，直接沒(méi)區(qū)別。

總體生存時(shí)間上的弱勢(shì)，很可能也與KRAS G12C靶向藥的毒性有關(guān)。任何靶向藥甚至任何抗癌藥都不免有毒副作用，在sotorasib這類KRAS G12C靶向藥的研發(fā)過(guò)程中，確定劑量采取了較為激進(jìn)的策略——這在當(dāng)時(shí)的抗癌藥研發(fā)里是標(biāo)準(zhǔn)操作，幾乎所有新藥都希望能用可以沖擊到的最高劑量來(lái)進(jìn)行后續(xù)的研究，增加看到有效性的希望。

只是，如今事后看，像sotorasib這些藥物，這種“大力出奇跡”的策略多少屬于失策，導(dǎo)致早期能看到有效性信號(hào)，可更重要的生存率，反而受到了毒副作用拖累。

到這里你可以看到，過(guò)去幾年，其實(shí)是KRAS靶向藥從充滿希望到逐漸失望的時(shí)期。

但也就是在KRAS G12C靶向藥過(guò)山車般的歷程里，另一類機(jī)制完全不同的KRAS靶向藥悄然崛起。

那就是以Revolution medicine為代表的RAS（ON）抑制劑。

sotorasib這一代KRAS抑制劑從來(lái)沒(méi)有被認(rèn)為可以治療胰腺癌，因?yàn)镚12C突變?cè)谝认侔├锖苌伲蟾胖挥?%，更多的是G12D（40%），G12V（30%）這些突變。

而sotorasib之所以會(huì)迅速耐藥，一種理論是這類藥物分子結(jié)合的是KRAS非活性的狀態(tài)。RAS會(huì)與GTP或GDP分子結(jié)合，起到在細(xì)胞內(nèi)通風(fēng)報(bào)信的作用，sotorasib只能結(jié)合到帶GDP的KRAS上，這是處于失活狀態(tài)的KRAS。長(zhǎng)期用藥的后果是KRAS會(huì)更多與GTP結(jié)合，這是KRAS的激活狀態(tài)，形成了迅速耐藥。

Revolution medicine采用完全不同的KRAS靶向藥研發(fā)思路。以daraxonrasib為例，它會(huì)先和細(xì)胞里的一種伴侶蛋白（cyclophilin A）結(jié)合，然后依靠伴侶蛋白把藥物“釘”到帶有GTP，處于激活狀態(tài)的KRAS上，抑制KRAS。

這在原理上避免了sotorasib等上一代小分子KRAS抑制劑的耐藥問(wèn)題。而且daraxonrasib更特殊的是它不依賴G12C突變帶來(lái)的特殊結(jié)合位點(diǎn)，理論上對(duì)各種KRAS突變，甚至對(duì)非突變的KRAS都有強(qiáng)大的抑制能力。這也讓它成了攻克胰腺癌的理想候選。

在過(guò)去幾年里，daraxonrasib的一些早期臨床研究結(jié)果公布，效果非常積極，當(dāng)然，由于上一批KRAS靶向藥的“小時(shí)了了”，外界整體比較謹(jǐn)慎。

這次RASolute 302是在二線胰腺癌中進(jìn)行的三期臨床試驗(yàn)，從2024年開(kāi)始入組，實(shí)際招募受試者大約500人。Revolution medicine如今公布數(shù)據(jù)只能說(shuō)是概覽，詳細(xì)數(shù)據(jù)大概會(huì)在5月末的ASCO會(huì)議上公布，不出意外基本預(yù)定Late breaking席位。

有個(gè)比較令人不解的地方，那就是RASolute 302的主要試驗(yàn)終點(diǎn)是G12突變患者中的總體生存率與無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間。一般來(lái)說(shuō)公布初步數(shù)據(jù)，尤其是陽(yáng)性數(shù)據(jù)，會(huì)公布主要試驗(yàn)終點(diǎn)。Revolution medicine卻反其道而行之，選擇公布次要終點(diǎn)里的所有受試者總體生存率數(shù)據(jù)。

理論上，G12突變患者里的數(shù)據(jù)應(yīng)該比所有患者的數(shù)據(jù)更好。而中位生存時(shí)間能有如此驚人的表現(xiàn)，無(wú)進(jìn)展生存時(shí)間與對(duì)照組拉開(kāi)的差距大概率還要更大。

不知道為何Revolution medicine選了按理最不出彩的一條數(shù)據(jù)公開(kāi)。這么做的好處或許是在公布最少數(shù)據(jù)的情況下，減少質(zhì)疑的聲音。

從時(shí)間上看，daraxonrasib不僅有FDA的突破性治療認(rèn)證，還入選了去年FDA推出的局長(zhǎng)國(guó)家優(yōu)先評(píng)審，理論上可以大幅縮短FDA審核時(shí)間。國(guó)家優(yōu)先評(píng)審當(dāng)時(shí)提出的審批時(shí)間最快可以1-2個(gè)月。因此，如果daraxonrasib的詳細(xì)數(shù)據(jù)沒(méi)什么意外的話，完全有可能在今年獲得FDA批準(zhǔn)上市。

當(dāng)然，這是針對(duì)二線胰腺癌，隨著RASolute 302的成功，焦點(diǎn)已經(jīng)轉(zhuǎn)移到RASolute 301，daraxonrasib的一線胰腺癌臨床試驗(yàn)。不過(guò)，該試驗(yàn)25年啟動(dòng)，預(yù)計(jì)要到27年才有初步結(jié)果。

Revolution medicine也有對(duì)G12D突變更具選擇性的zoldonrasib在臨床試驗(yàn)階段。這些不同的RAS靶向藥能否有協(xié)同作用，包括和過(guò)去的G12C靶向藥能否聯(lián)合使用，都會(huì)是值得關(guān)注的方向。

總之，如果不出非常大的意外，晚期胰腺癌將迎來(lái)第一個(gè)非常高效的靶向藥，而這很可能會(huì)大幅推動(dòng)癌癥之王的治療進(jìn)展。

因?yàn)槟[瘤精準(zhǔn)治療的規(guī)律是一旦拿到“基石”藥物，往往會(huì)迅速改變一種癌癥的治療格局。像EGFR靶向藥、PD-1抗體，它們都在一些過(guò)去治療手段有限的癌癥類型獲得了初步突破，隨后同靶點(diǎn)靶向藥的迅速迭代以及不同治療的聯(lián)合使用，在短短幾年里重塑了相關(guān)腫瘤的治療。

胰腺癌長(zhǎng)期以來(lái)不僅是缺乏治療手段，而且是缺乏可以讓我們?nèi)サヂ?lián)用的基石藥物。現(xiàn)在，基石似乎出現(xiàn)了，整個(gè)治療的重構(gòu)可能即將啟動(dòng)。

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參考資料

https://ir.revmed.com/news-releases/news-release-details/daraxonrasib-demonstrates-unprecedented-overall-survival-benefit

https://pancreatic.org/an-overview-of-kras-and-its-importance-in-pancreatic-cancer/

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